Mit der PARP-Inhibition gegen Prostatakrebs?

Das metastasierte kastrationsresistente Prostatakarzinom (mCRPC) ist eine molekular heterogene Erkrankung. Etwa ein Drittel der Patienten weist Alterationen in DNA-Reparaturgenen auf, die direkt oder indirekt bei der homologen Rekombination (HRR) eine Rolle spielen. Dazu gehören insbesondere BRCA1, BRCA2 und ATM, ein Enzym im Zellkern, erklärte Professor Dr. Maha ­Hussain vom Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center in Chicago.

Zugleich sei das mCRPC trotz deutlicher therapeutischer Fortschritte weiterhin eine Erkrankung mit einem hohen medical need. PROfound ist die erste positive Phase-3-Studie beim mCRPC, die eine zielgerichtete Behandlung bei einem Patientenkollektiv untersucht, das anhand von Biomarkern selektiert wurde, erläuterte die Referentin.

Zugrundeliegende Mutation bestimmte Kohorteneinteilung

Vor diesem Hintergrund startete die Studie, in der Wirksamkeit und Sicherheit des PARP-Inhibitors Olaparib bei besagten Patienten untersucht wurden. Die eingeschlossenen fast 400 Teilnehmer waren mit einer gegen den Androgenrezeptor gerichteten Substanz (ARTA) vorbehandelt. Zudem lag bei allen eine Alteration eines HRR-Gens vor, die mit einem validierten HRR-Assay nachgewiesen worden war.

Die Patienten wurden in zwei Kohorten eingeteilt:

• In Kohorte A (n = 245) befanden sich die Teilnehmer mit Mutationen in BRCA1, BRCA2 oder ATM.
• Kohorte B (n = 142) umfasste Personen mit selteneren Veränderungen in anderen HRR-Genen.

Nach einer 2:1 Randomisierung wurden die Patienten mit Olaparib versus Abirateron bzw. Enzalutamid behandelt – jeweils bis zum radiologischen Progress. Primärer Studien­endpunkt war das radiologische progressionsfreie Überleben (rPFS) in Kohorte A. Gut 60 % der Teilnehmer waren bereits mit einem Taxan und knapp 20 % sowohl mit Abirateron als auch Enzalutamid vorbehandelt, erläuterte Prof. Hussain.

Bei insgesamt guter Verträglichkeit des PARP-Inhibitors zeigten sich klare Wirksamkeitsvorteile für Olaparib. Besonders deutlich profitierten die Patienten in Kohorte A. Hier blieben die Teilnehmer unter der Prüfmedikation median 7,39 Monate progressionsfrei versus 3,55 Monate im Kontrollarm (HR 0,34; p < 0,0001). Nach einem Jahr waren noch 28,1 % der Olaparibgruppe am Leben, aber nur 9,4 % im Kontrollarm.

Die objektive Ansprechrate lag in Kohorte A im Prüfarm mit 33,3 % signifikant höher als im Kontrollarm mit 2,3 % (OR 20,86; p < 0,0001). Die mediane Zeit bis zur Schmerzprogression war unter PARP-Inhibition zum Auswertungszeitpunkt noch nicht erreicht (vs. 9,92 Monate; HR 0,44; p = 0,0192).