Mit metastasiertem CRC noch mehr als drei Jahre leben

Addiert man EGFR- oder VEGF-Antikörper zur Erstlinien-Chemotherapie, lässt sich das Gesamtüberleben von Erkrankten mit mCRC auf bis zu 30 Monate verlängern, erinnerte Prof. Dr. Takayuki Yoshino, National Cancer Center Hospital East, Kashiwa. Er wies jedoch darauf hin, dass Vergleichsstudien mit Cetuximab und Bevacizumab bei mCRC-Patient:innen mit RAS-Wildtyp (RAS-WT) keine sicheren Rückschlüsse zulassen, mit welchem Antikörper bessere Ergebnisse erzielt werden. Doch könnte der Benefit von EGFR-Antikörpern bei RAS-WT mit linksseitigem Primärtumor ausgeprägter sein. In der PARADIGM-Studie wurde daher erstmals prospektiv geprüft, ob Panitumumab zusätzlich zur Standardchemotherapie bei diesen selektierten Patient:innen der bevacizumabbasierten Therapie überlegen ist.¹

Die Phase-3-Studie schloss 823 nicht zytostatisch vorbehandelte mCRC-Patient:innen mit RAS-WT ein, die zusätzlich zum mFOLFOX6-Regime randomisiert Panitumumab oder Bevacizumab erhielten. Im Panitumumab-Arm hatten 312 Erkrankte, im Bevacizumab-Arm 292 einen linksseitigen Tumor. Nach einem Follow-up von median 61 Monaten führte das Panitumumab-Regime zu einem signifikant verlängerten OS im Kollektiv der Patient:innen mit links lokalisiertem Tumor (primärer Endpunkt). Mit dem EGFR-Antikörper Behandelte überlebten median 37,9 Monate, die mit Bevacizumab Behandelten 34,3 Monate (HR 0,82; p = 0,031). Die Drei-Jahres-Rate des OS stieg von 47 % unter der bevacizumabbasierten Therapie auf 53 % mit dem Panitumumab-Regime. Die OS-Kurven beider Arme trennten sich langfristig weiter: Die Vier-Jahres-Rate liegt bei 33 % bzw. 42 %, die Fünf-Jahres-Rate bei 21 % bzw. 32 %. „Damit ist der primäre Endpunkt der Studie erreicht“, betonte Prof. Yoshino. Das OS unter dem Panitumumab-Regime ist die längste Überlebenszeit, die jemals in einer Phase-3-Studie dokumentiert wurde. Auch im Gesamtkollektiv erwies sich die panitumumabhaltige Therapie mit einem OS von median 36,2 Monaten als überlegen (vs. 31,3 Monate; HR 0,84; p < 0,03). Subgruppenanalysen ergaben einen konsistenten Benefit zugunsten von Panitumumab sowohl im Kollektiv der Personen mit linksseitigem Primärtumor als auch im gesamten Studienkollektiv.

„Die Daten der PARADIGM-Studie untermauern die Überlegenheit von Panitumumab plus mFOLFOX6 und sprechen dafür, dieses Regime in der Erstlinie bei RAS-WT-Patient:innen mit linksseitigem mCRC einzusetzen“, resümierte Prof. Yoshino. Nach Meinung von Diskutantin Prof. Dr. Chiara Cremolini, Universität von Pisa, sollte das Panitumumab-Regime bei linksseitigem Tumor und RAS- und BRAF-WT sowie Mikrosatelliten-Stabilität bevorzugt eingesetzt werden. Im Falle einer hohen Mikrosatelliten-Instabilität sprach sie sich dagegen für eine initiale Immuntherapie, beim BRAF-mutierten mCRC für Bevacizumab plus FOLFOX aus.

Keine gesteigerte Effektivität durch intensivere Chemo

Die Intensivierung des Chemotherapie-Backbones in Panitumumab-Regimen führt nicht zu einer weiteren Effektivitätssteigerung der Therapie, wie die TRIPLETE-Studie er­gab.² In der Phase-3-Studie wurden 435 nicht-vorbehandelte mCRC-Patient:innen mit RAS- und BRAF-WT randomisiert einer Therapie mit Panitumumab plus mFOLFOX6 oder plus FOLFOXIRI zugeteilt, wie Prof. Cremolini erklärte. Die objektive Ansprechrate war mit 76 % bzw. 73 % unter beiden Regimen ähnlich. Gleiches gilt für das mediane PFS mit 12,3 Monaten bzw. 12,7 Monaten. Die OS-Daten sind derzeit noch nicht reif.

Gegen die Eskalation der Chemotherapie  spricht zudem die höhere Toxizität des FOLFOXIRI-Regimes. Dies gilt insbesondere für die Diarrhö, unter der 23 % der mit FOLFOXIRI­, aber nur 7 % der mit mFOLFOX6 behandelten Patient:innen litten.

Auch Neutropenien (32 % vs. 20 %) traten unter FOLFOXIRI, ein Rash dagegen unter mFOLFOX6 (29 % vs. 19 %) häufiger auf. „Damit kann Panitumumab plus FOLFOXIRI nicht als Erstlinientherapie beim mCRC mit RAS- und BRAF-WT empfohlen werden“, resümierte Prof. Cremolini. Die Intensivierung der Chemotherapie in diesem molekular selektierten Kollektiv bringe bei Einsatz zielgerichteter Substanzen keinen zusätzlichen Benefit.

Quellen:
1. Yoshino T et al. 2022 ASCO Annual Meeting; Abstract LBA1
2. Cremolini C et al. 2022 ASCO Annual Meeting; Abstract LBA3503