Doch keine Synergien

Die objektiven Ansprechraten (ORR) in den Dosisexpansions-Kohorten waren wie folgt:

• NSCLC: 16,7 % (95%-KI 7,0–31,4)
• TNBC: 18,2 % (5,2–40,3)
• HR⁺ HER2^- DDR⁺ (DNA-Damage-Response) Brustkrebs: 34,8 % (16,4–57,3)
• platinsensitives BRCA-wild­typisches Ovarialkarzinom: 20,0 % (5,7–43,7)
• platinsensitives BRCA1/2-alteriertes Ovarialkarzinom: 63,6 % (30,8–89,1)
• Urothelkarzinom: 15 % (5,7–29,8)
• mCRPC: keine bestätigte OR
• DDR⁺ mCRPC: 11,1 % (0,0–16,1)

Ein anhaltendes Ansprechen beob­achteten die Autor:innen bei Personen mit TNBC (mediane Dauer des Ansprechens [DOR] 11,1 Monate), HR⁺ HER2^- DDR⁺ Brustkrebs (mediane DOR 15,7 Monate) und BRCA1/2-alterierten Ovarialtumoren (mediane DOR nicht erreicht). Die häufigsten Nebenwirkungen ≥ Grad 3 umfassten Anämie (33,6 %), Thrombozytopenie (21,5 %) und Neutropenie (13,9 %). 

Weitere Abklärung einzelner Entitäten notwendig

In der Studie kam es mit der Kombination von Avelumab und Talazoparib zu ähnlichen Ansprechraten wie mit einer Monotherapie aus PARP- oder Checkpoint-Inhibitor, resümieren die Forschenden. Ein verlängertes Ansprechen wurde nur bei einzelnen soliden Tumor­arten detektiert. Dies bedürfe nach Ansicht der Autor:innen weiterer Abklärung­.

Eine weitere Untersuchung widmet sich ebenfalls diesem Thema: In die nicht-randomisierte kontrollierte Phase-2b-Studie JAVELIN­ BRCA/ATM wurden 200 Patient:innen (medianes Alter 59 Jahre) mit fortgeschrittenen BRCA1/2- (n = 159) oder ATM-alterierten (n = 41) soliden Tumoren in zwei parallele Kohorten eingeschlossen und mit Avelumab und Talazoparib behandelt.² 

Die ORR betrug in der BRCA1/2-Kohorte 26,4 %; davon erreichten neun Personen ein komplettes Ansprechen, schreiben Kolleg:innen um Dr. Alison M. Schram, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York. Bei Erkrankten mit ATM-Alterationen belief sich die ORR auf 4,9 %. 

Eine OR wurde in der BRCA1/2-Kohorte nicht nur häufiger erreicht, sie hielt auch länger an (mediane Dauer des Ansprechens 10,9 Monate) – etwa bei BRCA1/2-assoziierten Tumoren wie Ovarial-, Brust-, Prostata- und Pankreaskarzinom sowie beim uterinen Leiomyosarkom. Im Fall einer höheren Mutationslast kam es in der BRCA1/2-Kohorte numerisch häufiger zu einem Ansprechen. Die Teilnehmenden vertrugen die Kombinationstherapie im Allgemeinen gut.

„Zugrunde liegende Biologie untersuchen“

In der Studie erreichte weder die BRCA1/2- noch die ATM-Kohorte die präspezifizierte ORR von 40 %, resümieren die Autor:innen. Dies deute darauf hin, dass ein pan-tumor­agnostischer Ansatz mit dieser Kombination nicht die optimale Strategie darstelle. Checkpoint- plus PARP-Inhibitor hatten die höchste Wirksamkeit bei soliden BRCA1/2-assoziierten Krebsarten und uterinem Leiomyo­sarkom. Die Effektivität sei ähnlich der einer Monotherapie mit PARP-Hemmern gewesen.

Wie Dr. Rajat Thawani und Prof. Dr. Shivaani Kummar, Oregon Health & Science University, Portland, in ihrem Editorial zusammenfassen, konnten – anders als präklinische Studien es hatten vermuten lassen – keine synergistischen Effekte der beiden Substanzen beobachtet werden.³ Man müsse die zugrunde liegende Biologie untersuchen, um herauszufinden, warum die meisten Patient:innen mit nicht-BRCA-assoziierten Tumoren nicht von der Kombination profitieren und warum sich die Prognose von Personen mit BRCA-assoziierten Karzinomen im Vergleich zur Monotherapie nicht verbessert.

Quellen:
1. Yap TA et al. JAMA Oncol 2022; DOI: 10.1001/jamaoncol.­2022.5228
2. Schram AM et al. JAMA Oncol 2022; DOI: 10.1001/­jamaoncol.2022.5218
3. Thawani R & Kummar S. JAMA Oncol 2022; DOI: 10.1001/jamaoncol.2022.4591