Die Kombination von Talazoparib/Enzalutamid wirkt
Eine Interimsanalyse untersucht eine Kombination von PARP-Inhibitor plus einer neuen hormonellen Therapie (NHT) beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom.
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Ob die Kombination aus einem PARP-Inhibitor plus einer neuen hormonellen Therapie (NHT) synergistisch wirkt, wurde in der Studie TALAPRO-2 geprüft. Es handelt sich um die erste Phase-3-Studie ihrer Art, wie Prof. Dr. Neeraj Agarwal, Huntsman Cancer Institute, University of Utah, betonte. Bei 805 Patienten mit einem metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) wurde in der Erstlinie Enzalutamid plus/minus Talazoparib verglichen – und zwar unabhängig vom HRR-Alterationsstatus. In beiden Studienarmen erfolgte ergänzend eine Androgendeprivationstherapie (ADT). Talazoparib hat bislang für diese Indikation keine Zulassung, Enzalutamid/ADT ist eine der Standardtherapien in der Erstlinie des mCRPC.
Vielversprechende Kombination
Laut der von Prof. Agarwal vorgestellten Interimsanalyse erzielte Talazoparib/Enzalutamid in der Gesamtgruppe ein signifikant längeres medianes radiologisch progressionsfreies Überleben (rPFS) als Enzalutamid (NR vs. 21,9 Monate). Das Risiko für Progress oder Tod sank um 37 % (HR 0,63; p < 0,001). Die Überlegenheit ließ sich nach Angaben des Experten sowohl bei Personen mit als auch bei denen ohne HRR-Alterationen bzw. mit unbekanntem HRR-Alterationsstatus nachweisen.
In puncto objektive Ansprechraten (61,7 % vs. 43,9 %; p = 0,005), der Zeit bis zur PSA-Progression (HR 0,72; p = 0,002) sowie bis zum Beginn einer anschließenden Chemotherapie (HR 0,49; p < 0,001) und beim progressionsfreien Überleben über zwei Therapielinien (HR 0,77; p = 0,04) schnitt der Talazoparib/Enzalutamid-Arm ebenfalls besser ab als die Kontrolle.
Rationale
PARP-Inhibitoren kommen in der Regel bei einer Defizienz der homologen Rekombinationsreparatur (HRR) zum Einsatz, die beispielsweise durch HRR-Alterationen wie BRCA1/2-Mutationen ausgelöst werden kann. Denn die Inhibition der Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP) führt zu DNA-Doppelstrangbrüchen, die durch die HRR wieder repariert werden. Erst bei Vorliegen einer Defizienz der HRR (HRD) können PARP-Hemmer zur Apoptose von Tumorzellen führen. Inzwischen gibt es allerdings Hinweise, dass die neue hormonelle Therapie (NHT) womöglich ebenfalls eine HRD bzw. eine sogenannte BRCAness bewirken und somit unabhängig vom HRR-Alterationsstatus synergistische Effekte in Kombination mit PARP-Inhibitoren erzielen kann. Vor diesem Hintergrund laufen derzeit mehrere Studien mit PARP-Inhibitoren beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom mit bzw. ohne HRR- bzw. BRCA1/2-Alterationen in Kombination mit einer NHT.
Bei 71,9 % der Patienten unter der Kombination und 40,6 % der Patienten unter Enzalutamid wurden behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse des Grades 3/4 verzeichnet. Im Prüfarm traten gehäuft Anämie, Neutropenie und Leukopenie auf. Die mediane Zeit bis zur endgültigen klinisch bedeutsamen Verschlechterung des globalen Gesundheitszustands bzw. der Lebensqualität war unter Talazoparib/Enzalutamid signifikant länger als unter Enzalutamid mit 30,8 Monaten verglichen mit 25,0 Monaten (HR 0,78; p = 0,04).
Nach Ansicht von Prof. Agarwal sprechen die Ergebnisse dafür, Talazoparib/Enzalutamid in der Erstlinie des mCRPC unabhängig vom HRR-Alterationsstatus einzusetzen. Dr. Elena Castro, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, bezweifelte dies jedoch in der zugehörigen Diskussion. Wie sie hervorhob, profitierten Patienten mit HRR-Alterationen allerdings stärker (HR 0,46; p < 0,001) als diejenigen ohne bzw. mit unbekanntem Status (HR 0,70; p = 0,004). Weitere Studien sprechen ihr zufolge ebenfalls für eine Relevanz des HRR-Status. Auch die Balance zwischen potenziellem Benefit und Nebenwirkungen würde hiervon beeinflusst. Ihres Erachtens nach muss die Kombination PARP-Inhibitor plus NHT noch besser untersucht und verstanden werden.
Quelle:
Agarwal N et al. ASCO Genitourinary Cancers Symposium 2023; LBA17
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