Neue Strategien greifen vor allem bei eng definierten Subgruppen

Für die Therapie der schweren  eosinophilen COPD gibt es bereits mehrere Phase-3-Studien mit Substanzen, die sich gegen IL-5 oder seinen Rezeptor richten, berichtete Prof. Dr. ­Christopher ­Brightling, Institut für Lungengesundheit der Universität Leicester. Allerdings konnte beispielsweise der gegen den IL-5-Rezeptor gerichtete Antikörper Benralizumab in zwei Studien die Exazerbationsrate von Patientinnen und Patienten mit mittelschwerer bis schwerer COPD und mindestens einer Exazerbation im Vorjahr nicht senken. Subgruppenanalysen wiesen jedoch auf bessere Effekte bei Betroffenen mit jährlich mindestens drei Exazerbationen (39%ige Reduktion der annualisierten Exazerbationsrate, AER) und jenen unter Tripeltherapie (18%ige AER-Reduktion) hin.

Ähnliche Ergebnisse brachten zwei Phase-3-Studien mit dem Anti-IL-5-Antikörper Mepolizumab. Er führte insgesamt betrachtet bei Patientinnen und Patienten mit COPD und moderaten bis schweren Exazerbationen unter Tripeltherapie nicht zu einer signifikanten AER-Senkung im Vergleich zu Placebo. Subgruppenanalysen wiesen in diesem Fall jedoch auf eine mögliche Effektivität bei Personen mit ≥ 150 Eosinophilen/µl Blut im Screening oder ≥ 300/µl im Laufe des Vorjahres hin.

Auch bei der Entwicklung von Antikörpern gegen IL-33 oder seinen Rezeptor ST2** läuft nicht alles nach Plan. In einer Phase-2-Studie mit dem Anti-IL33-Antikörper Itepekimab zeigte sich nur bei ehemaligen, nicht aber bei aktuellen Rauchern mit trotz Medikation unkontrollierter COPD eine signifikante Reduktion der Exazerbationsrate. Eine Phase-3-Studie prüft daher derzeit diese Antikörpertherapie speziell bei Ex-Rauchern mit moderater bis schwerer COPD. 

In einer Phase-2-Studie mit dem Anti-ST2-Antikörper Astegolimab wurde bei Betroffenen mit mittelschwerer bis schwerer COPD ebenfalls der primäre Endpunkt (Reduktion der Exazerbationsrate) gegenüber Placebo verfehlt. In diesem Fall deutete sich ein Effekt bei Betroffenen mit eher schwacher Eosinophilie in Blut und Sputum an. Allerdings besserte der Antikörper gegenüber Placebo insgesamt betrachtet sowohl Lebensqualität als auch Lungenfunktion. Eine Phase-3-Studie läuft derzeit.

Als vielversprechend bezeichnete Prof. Brightling die Entwicklung eines Antikörpers gegen TSLP***. In der Phase-2a-Studie COURSE erhielten Teilnehmende mit COPD und mindestens zwei Exazerbationen im Vorjahr 420 mg Tezepelumab s. c. alle vier Wochen zusätzlich zu einer Tripeltherapie. Gegenüber Placebo zeigte sich unter dem Verum eine 17%ige Reduktion der moderaten bis schweren Exazerbationen. Die Rate schwerer Ereignisse wurde über 52 Wochen um fast die Hälfte gesenkt. Die Subgruppe, die von diesem Antikörper am deutlichsten profitierte, umfasste Patientinnen und Patienten mit ≥ 150 Eos/µl oder einem hohen FeNo zu Studienbeginn. Prof. Brightling kündigte Ergebnisse aus einer Phase-3-Studie mit Tezepelumab zur Therapie der moderaten bis schweren COPD für Ende 2025 an. 

Welcher Antikörper nach Dupilumab als nächster die Zulassung für die Indikation COPD schafft, bleibt offen. Doch für Prof. Brightling ist schon jetzt klar: „Wir müssen zur Präzisionsmedizin übergehen!“ Es komme darauf an, in Phase-2-Studien geeignete Subpopulationen zu identifizieren und die Wirksamkeit und Sicherheit des jeweiligen Antikörpers dann für diesen Subpopulation in Phase-3-Studien zu bestätigen.

Quelle: ERS* Congress 2024

*    European Respiratory Society
**    suppression of tumorigenicity 2
***thymic stromal lymphopoietin