Meilenstein in der Behandlung

Nicht immer ist das progressionsfreie Überleben mit Tyrosinkinase-Inhibitoren so lange, wie man sich das beim Ausschalten einer wesentlichen Treibermutation wünschen würde. Mit neuen zielgerichteten Substanzen könnte sich auch das verbessern, glaubt PD Dr. Matthias Scheffler von der Uniklinik Köln.¹ Grund für den Optimismus sieht er am Beispiel der zielgerichteten Behandlung von RET-Fusionen: In der ersten Publikation zur RET-gerichteten Erstlinientherapie des NSCLC betrug die Ansprechrate mit Cabozantinib in einer Phase-2-Studie gerade einmal 28 %. Mit dem neueren RET-Hemmer Selpercatinib wurde eine Rate von 85 % erreicht. Zudem ist dieser Inhibitor im Gegensatz zu Cabozantinib auch ZNS-gängig. Allerdings wird ein potenziell neuroprotektiver Effekt hirngängiger TKI erkauft mit einem höheren Potenzial neurologischer und psychiatrischer Nebenwirkungen, räumte PD Dr. Scheffler ein.

Insgesamt liegen die Ansprechraten auf die zielgerichtete Behandlung mit 60–90 % über denjenigen der Immuntherapie, betonte der Referent. Innovationen würden die Effektivität der Substanzen für die verschiedenen Alterationen erhöhen, glaubt er und verwies auf die hohe Wirksamkeit des Drittgenerations-ALK-Inhibitors Lorlatinib versus aller übrigen „-inibs“. Allerdings fehlen hier noch die medianen PFS-Daten.

ALK-Hemmer zeigen Wirksamkeit

Schon mit bisherigen ALK-Hemmern war ein medianes PFS von 35 Monaten erreicht worden. Dabei handelt es sich bei Tumoren mit ALK-Alterationen um besonders aggressive Erkrankungen. Das mediane PFS der von Lungenkrebs Betroffenen betrage für TKI gegen Treibermutationen wie BRAF^V600E, METEx14SM oder EGFR^L858R nur 10–15 Monate; im Fall von Alterationen im ROS1-Gen, der EGFRdel19-Mutation oder RET-Fusionen sind es über 20 Monate.

Die Unterschiede sollten nicht erstaunen, findet PD Dr. Scheffler. Die Treibermutationen seien ganz unterschiedlich – mal handele es sich um Punktmutationen, mal um Alterationen eines ganzen Chromosomen­abschnitts. Und die Zielstrukturen der Therapie reichen von membranständigen oder internalisierten, daueraktivierten TKI (z.B. durch ALK-Rearrangements) bis hin zu veränderten Elementen von Signalketten nachgeordnet zu TKI. „Die TKI-Therapie ist nicht über einen Kamm zu scheren“, betonte PD Dr. Scheffler.