Dasatinib am Wochenende weglassen

ATP-kompetitive TKI der ersten und zweiten Generation haben die Behandlung von Patient:innen mit philadelphiachromosom-positiver CML in der chronischen Phase (Ph⁺ CML-CP) grundlegend verändert und ihr Outcome dramatisch verbessert. Allerdings treten unter der TKI-Dauertherapie nicht selten Resistenzen, aber auch Unverträglichkeiten auf, die einen Therapiewechsel erfordern, berichtete Prof. Dr. Paul La Rosée, Schwarzwald-Baar-Klinikum Villingen-Schwenningen. Bei Nilotinib ständen kardiovaskuläre, bei Bosutinib gastrointestinale und bei Dasatinib pleuropulmonale Toxizitäten – vor allem Pleuraergüsse – im Fokus. 

Schon seit Längerem diskutieren Fachleute, ob die im klinischen Alltag eingesetzten Dosierungen der Zweitgenerations-TKI möglicherweise zu hoch sind. „Die Dosisfindung in den Zulassungsstudien basierte auf der maximal tolerierten Dosis; dies beinhaltet das Risiko der toxischen Überdosierung“, sagte der Referent.

In der multizentrischen, offenen Phase-3-Studie DasaHIT wurde über zwei Jahre hinweg untersucht, ob die Behandlung mit Dasatinib bei gleicher Wirksamkeit besser verträglich ist, wenn Betroffene jeweils an den Wochenenden eine Therapiepause einlegen – entsprechend einer kumulativen wöchentlichen Dosisreduktion um 29 %. Dazu erhielten 289 CML-Erkrankte im medianen Alter von etwa 55 Jahren nach 1:1-Randomisierung 24 Monate entweder die Standard-Dauertherapie mit Dasatinib (100 mg tgl.) oder die Behandlung mit zweitägiger Wochenendpause. Endpunkte waren die Nichtunterlegenheit des Fünf-Tages- gegenüber dem Sieben-Tages-Regime, ermittelt auf Basis der MMR-Raten (BCR::ABL1 < 0,1 %) in beiden Armen, sowie die Überlegenheit des Prüfregimes im Hinblick auf die Toxizität.

Sicheres deeskaliertes Erstlinienregime

Laut Prof. La Rosée erreichten 82 % (95%-KI 73–88 %) der in der Erstlinie mit der Standardtherapie Behandelten eine MMR gegenüber 79 % (95%-KI 70–86 %) im Arm mit dem deeskalierten Regime. Damit erfüllten die Ergebnisse für die erste Behandlungslinie das Nicht-Unterlegenheitskriterium. 

Anders war die Situation, wenn die Verantwortlichen beide Arme im Zweitliniensetting analysierten. Hier lag die MMR-Rate im Standard-Arm gegenüber dem experimentellen Arm höher, wenngleich die Zahlen zu gering für gesicherte Angaben waren. Da möglicherweise eine Unterlegenheit des verkürzten Regimes in späteren Linien besteht, rät der Experte dazu, im klinischen Alltag in diesem Setting bei der Dauerbehandlung zu bleiben.

Deutliche Vorteile zeigte das Fünf-Tages-Regime hinsichtlich der Häufigkeit von Pleura- und Perikardergüssen, die im Versuchsarm gegenüber dem Standardarm auf die Hälfte reduziert waren (8,0 % vs.16,2 %, p = 0,0468) – laut Prof. La Rosée eine klinisch relevante Toxizitätsreduktion. Der kumulative Toxizitätsscore, der auch andere Nebenwirkungen einbezog, ergab allerdings keine Hinweise auf eine Gesamt-Toxizitätsreduktion unter dem deeskalierten Regime. „Die intermittierende 5+2-Dosierung ist damit in der Erstlinie sicher und wirksam“, lautete das Fazit des Kollegen. Auf Nachfrage gab der Mediziner an, in seiner Klinik das dosisreduzierte Regime im Erstliniensetting umzusetzen, wobei die tägliche Dosis an den fünf Behandlungstagen weiter auf 80 mg reduziert werde. 

Quelle:
La Rosée P. DGHO-Jahrestagung 2024; Vortrag V900