Neues Therapieprinzip getestet

Die einzige Behandlungsoption bei Zöliakie ist bisher die lebenslange streng glutenfreie Ernährung. Auf Dauer ist diese Diät aber nur schwer durchzuhalten. Zudem kommt es darunter nur bei etwa der Hälfte der Patienten zu einer vollständigen Mukosaabheilung und viele leiden trotz eingehaltener Diät weiter unter Symptomen.

Wirkt gezielt in der Dünndarmmukosa

Zusätzliche Therapiemöglichkeiten wären daher wünschenswert. Ein Kandidat könnte ZED1227 sein, ein oraler selektiver Transglutaminase-2-Inhibitor, der spezifisch in die Pathogenese der Zöliakie eingreift. Transglutaminase 2 wird in der Dünndarmmukosa exprimiert, erläutern Professor Dr. Detlef Schuppan vom Institut für Translationale Immunologie der Universitätsmedizin Mainz und seine Arbeitsgruppe. Durch eine Desaminierung verändert das Enzym die Oberflächenspannung von Gluten, was die Voraussetzung für die Bindung an HLA-DQ2- oder HLA-DQ8-Moleküle auf der Oberfläche von antigenpräsentierenden Zellen ist. Dadurch wird dann die Aktivierung von T-Helfer-Zellen mit Sekretion proinflammatorischer Zytokine in Gang gesetzt. Das wiederum führt zu Schleimhautschäden mit Zottenatrophie.

Prof. Schuppan und seine Kollegen haben in einer Phase-2-Studie die Wirksamkeit und Sicherheit von ZED1227 bei 159 Patienten mit nachgewiesener Zöliakie untersucht. Die Teilnehmer bekamen über sechs Wochen entweder den selektiven Transglutaminase-2-Inhibitor in drei verschiedenen Dosierungen oder Placebo. Jeweils eine halbe Stunde nach der Tabletteneinnahme erfolgte eine Belastung mit 3 g Gluten – ansonsten hielten die Patienten ihre glutenfreie Ernährung weiter ein.

Entzündungsreaktion ließ sich deutlich ausbremsen

Die Glutenbelastung hinterließ in der Placebogruppe ihre Spuren: In der Kontrollbiopsie nach sechs Wochen hatten die Zotten bereits wieder deutlich an Höhe verloren und die Tiefe der Krypten zugenommen. Der Quotient aus Zottenhöhe und Kryptentiefe war damit um 0,61 zurückgegangen.

In den drei Behandlungsarmen (10, 50 und 100 mg) konnte dagegen die erneute Zottenatrophie weitgehend verhindert werden. Der Quotient nahm nur um 0,17 (10 mg), 0,12 (50 mg) und 0,13 (100 mg) ab. Auch eine erneute Entzündung der Darmschleimhaut ließ sich offensichtlich durch den Transglutaminase-2-Inhibitor ausbremsen – die Zahl der intraepithelialen Leukozyten reduzierte sich mit steigender Dosierung des Wirkstoffs deutlich. Unter der höchsten Dosierung (100 mg) besserten sich auch Symptomscore und Lebensqualität. In dieser Gruppe entwickelten allerdings 3 von 40 Patienten (8 %) einen Ausschlag.

Die Wissenschaftler halten ihre Ergebnisse für ermutigend und plädieren für weitere Studien unter Real-Life-Bedingungen.

Quelle: Schuppan D et al. N Engl J Med 2021; 385: 35-45; DOI: 10.1056/NEJMoa2032441