Niedrig dosiertes Alkylans erhöht Ansprechraten

PARP-Inhibitoren hemmen die Polyadenosin-5‘-Diphosphoribosepolymerasen (PARP) 1 und 2, die in der Reparatur von DNA-Einzelstrangbrüchen aktiv sind. Talazoparib hält das Enzym außerdem auf der DNA fixiert, was die Hemmung noch verstärkt. Beim SCLC sind diese Medikamente in Monotherapie allerdings nur mäßig wirksam; Talazoparib zeigte in Tiermodellen des SCLC in Kombination mit Temozolomid eine erhöhte antitumorale Aktivität, weshalb die Kombination als Zweitlinientherapie bei rezidivierten oder refraktären Tumoren in ausgedehnten Stadien (ES-SCLC) vielversprechend sein
könnte.

Dr. Ryan D. Gentzler, University of Virginia, stellte die erste Auswertung einer einarmigen Phase-2- Studie1 mit 28 solcher Patient:innen vor, die nach einer platinbasierten Erstlinientherapie rezidiviert oder refraktär waren. Sie erhielten in vierwöchigen Zyklen täglich Talazoparib oral (0,75 mg oder 0,5 mg bei einer Kreatinin-Clearance von < 60 ml/min) zusammen mit Temozolomid (TMZ; 37,5 mg/m2 an den
Tagen 1–5 eines jeden Zyklus).

Primärer Endpunkt war die objektive Ansprechrate, wobei gegenüber einem historischen Ergebnis von 15 % ein Anteil von 29 % (8 von 28 auswertbaren Patient:innen) als Ziel angepeilt wurde. Als sekundäre Endpunkte wurden unter anderem progressionsfreies Überleben, Gesamtüberleben, Dauer des Ansprechens und die Zeit bis zum Ansprechen definiert.

Insgesamt elf der 28 Patient:innen und damit 39,3 % erreichten eine partielle Remission. Die Rate war unabhängig von der Platinsensitivität des jeweiligen Rezidivs, so der Referent. Die Medianwerte erreichten

• für die Zeit bis zum Ansprechen 1,8 Monate,
• für die Dauer des Ansprechens 5,8 Monate,
• für das progressionsfreie Überleben 4,5 Monate und
• für das Gesamtüberleben 11,9 Monate.

Als Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher wurden Thrombozytopenien (61,3 %), Anämien (54,8 %), Neutropenien (41,9 %) und eine Lungenentzündung (3,2 %) registriert, die aber durch Absetzen oder Dosisreduktion sowie bei Bedarf durch Transfusionen oder die Gabe von Wachstumsfaktoren kontrolliert werden konnten.

Dies ist bereits die zweite Phase-2-Studie, in der mit der Kombination aus PARP-Inhibitor und niedrig dosiertem Temozolomid ein gutes Ansprechen erreicht wird, betonte Dr. Gentzler. Eine klinische Phase- 3-Studie zur Bestätigung dieses Nutzens sei daher dringend zu empfehlen.

KongressberichT: 2022 ASCO Annual Meeting