Nierenschutz ist unerlässlich

Diese Betroffenen gilt es früh zu identifizieren. Den Begriff Screening finde ich in diesem Zusammenhang ein bisschen unglücklich. Vielmehr ist die Frühdiagnostik der erste Schritt einer neuen wichtigen Entwicklung beim Typ-1-Diabetes. Denn wir können vielleicht bald nicht nur die Symptome mit Insulin behandeln, sondern die zugrunde liegende Autoimmunkrankheit. Ich glaube, hier passiert im Moment sehr viel. Allerdings ist damit natürlich auch eine große Herausforderung für die Diabetologen verbunden, denn es geht jetzt darum, nicht mehr nur beim Insulin ein paar Einheiten rauf oder runter zu variieren, sondern T1D als Autoimmunerkrankung zu verstehen, die auch immunologisch diagnostiziert und behandelt werden muss.

Dafür braucht es Fachwissen, das bei meinen Kollegen und Kolleginnen im Moment noch nicht ausreichend vorhanden ist. Ich hoffe, die entsprechenden Gesellschaften werden dafür sorgen, dass es zu Einrichtungen kommt, die spezialisiert sind auf T1D und die Patienten entsprechend behandeln, praktisch vom Baby bis zum Senior. 

Halten Sie die Einrichtung von „Kompetenzzentren Diabetes und Niere“ für sinnvoll und praktikabel, um das Management von Typ-1-Diabetes-
Patienten zu verbessern? Was könnten sie in der Transitionsphase von der Kinder- in die Erwachsenendiabetologie/-nephrologie leisten?

Danne: Mir schwebt eine Behandlungseinheit vor, in der sich im ersten Stockwerk die Kinderdiabetologie, im zweiten die Erwachsenendiabetologie, u. a. mit Expertise zu diabetesbezogenen Nieren- und anderen Folgeerkrankungen, und in der dritten Etage die Transplantationseinheit befinden. Die Patienten müssen dort über die gesamte Lebensspanne betreut werden. Dann sind auch die Probleme der Transition erledigt, weil alles in einem Gebäude ist, die gesamte Behandlung und die gesamte Expertise und keiner im Transitionsprozess verloren geht. In Ländern, wo es spezialisierte Zentren gibt, z. B. in den Niederlanden, gibt es keine Probleme vom Übergang aus der Kinder- in die Erwachsenen-Diabetologie, da ist die Transition in einem Haus, von einem Flur zum anderen gesichert.

Und wenn irgendwann über die Immunbehandlung hinaus auch die Transplantation von Inselzellen möglich ist, brauchen wir ohnehin eine besondere Expertise. Die kann man nicht den Chirurgen überlassen, sondern letzten Endes geht es um Diabetes. Ich würde mich freuen, wenn man sich über erforderliche Strukturen frühzeitig Gedanken macht. So, wie es einen interventionellen Kardiologen gibt oder einen interventionellen Radiologen, braucht es meines Erachtens auch einen interventionellen Diabetologen, der nicht nur weiß, wie er eine diabetische Nierenerkrankung behandeln oder frühzeitig verhindern kann, sondern eben auch die Möglichkeiten der Heilung kennt. 

Welche Studien gibt es mit neuen Medikamenten zur Behandlung von T1D mit dem Ziel der Heilung?

Danne: Ich hatte ja in meinem Vortrag die BMF-219-Studie mit dem covalenten Menin-Inhibitor für T1D beschrieben. Das ist eine neue Behandlungsmethode. Man hat festgesellt, dass Menin ein epigenetisches Protein ist, das bei der Regulation der Betazellproliferation und -funktion eine Rolle spielt. Nun gibt es erste Hinweise darauf, dass das unter Umständen eine Betazellproliferation bringt und diese Restauration der Betazellfunktion letztendlich auch zu einer Normalisierung des Glukosestoffwechsels führt. Aber diese Forschung ist noch in einem sehr frühen Stadium. Es gibt erst zwei Patienten, die beschrieben worden sind, bei denen es zu einem Anstieg des C-Peptids – der Parameter, der uns sagt, wie viel noch eigenes Insulin produziert wird – gekommen ist. 

Bei einer Diskussion mit der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA, zu der wir kürzlich die Gelegenheit hatten, war das u. a. ein wichtiger Punkt, dass man den Anstieg des C-Peptids bei den Regulationsbehörden als einen relevanten Parameter akzeptiert. Dass man also nicht immer nur auf den Zucker schaut, sondern auch darauf, wie gesundet die Betazelle mit den neuen Therapien.

Eine der häufigsten diabetesbedingten Komplikationen ist die Schädigung der Nieren. Um einer diabetischen Nephropathie bereits bei neu diagnostiziertem T1D im Kindes- und Jugendalter gezielt präventiv zuvorzukommen oder sie ggf. frühzeitig zu behandeln, wäre es hilfreich, die Ursachen genau zu kennen.
Wo kann man medikamentös ansetzen, um einer diabetischen Nephropathie vorzubeugen?

Danne: Für den Nierenarzt besonders interessant ist, dass wir wissen, wie sich die Nephro- und Kardiopathie auch bei T1D entwickelt. Es gibt dabei drei wichtige Faktoren. Das eine ist die Hyperglykämie, das andere sind die hämodynamischen Probleme und drittens tragen Inflammation und Fibrose zur Organschädigung bei. 

An diesen Pathomechanismen setzen einerseits die SGLT2-Inhibitoren (SGLT2i) an. Sie sind zugelassen für Typ-2-Diabetes-Patienten, die ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko haben, aber eben nicht für T1D-Patienten. Außerdem gibt es die GLP1-Analoga, die bei Typ-2-Diabetes und zur Reduktion von Übergewicht zugelassen sind. Auch davon kann man sich versprechen, dass sie u. U. bei T1D effektiv sind. Auch hier gibt es noch keine Zulassung für T1D-Patienten. 

Und dann gibt es jetzt auch neue Medikamente, insbesondere das Finerenon, ein selektiver nichtsteroidaler Antagonist des Mineralokortikoidrezeptors, der bereits zur Behandlung der chronischen Nierenerkrankung bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit T2D zugelassen ist.  In zurzeit laufenden Studien mit Unterstützung von Breakthrough T1D wollen wir jetzt schauen, wie die o.g. Medikamente bei T1D wirken.

Die spannendste jetzt laufende Studie ist die FINE-ONE-Studie. Das primäre Ziel der Studie ist der Nachweis der Wirksamkeit von Finerenon gegenüber Placebo. Wir werden sehen, ob die nierenschützende Wirkung von Finerenon, die zur Zulassung für T2D geführt hat, auch bei Typ-1-Diabetes eintritt. 

Bei welchem Medikament würden Sie für die T1D-Patienten das größte Potenzial sehen, die Entwicklung von Folgeschäden zu beeinflussen?

 Ich denke, der erste Schritt wäre, die Substanzen einzusetzen, die es schon gibt, d. h. beispielsweise, dass die Blutdruckbehandlung optimiert wird. Ohne Frage sind die Menschen mit T1D eine der Hochrisikogruppen für kardiorenale/kardiovaskuläre Erkrankungen. Im Moment sind hier die SGLT2-Inhibitoren sehr vielversprechend, weil sie einen breiten Schutz vor kardiovaskulärem Risiko bieten. 

Was spricht gegen den Einsatz der bei T2D zugelassenen Medikamente?

Danne: Entscheidend dabei ist die Frage von Nutzen und Risiko. Jedes Medikament hat auch Nebenwirkungen. Voraussetzung für den Einsatz von SGLT2-Inhibitoren bei Typ-1-Diabetes ist, dass man sicherstellen kann, das Risiko für eine Ketoazidose zu verringern. Wir kennen ja schon die kontinuierliche Gukosemessung mit Sensoren. Das kann man jetzt demnächst kombinieren mit einem sog. Ketonsensor, der nicht nur den Zucker im Gewebe misst, sondern auch die Ketonspiegel (https://www.diabetologie-online.de/a/ketone-einsatz-von-kontinuierlichem-ketonkoerper-monitoring-2492755). Bei den SGLT2-i hatte man vorerst gesagt, das Risiko einer Ketoazidose schätzen wir zu hoch ein, deshalb kam es nicht zur Zulassung bei T1D. Ich bin da bekanntlich einer komplett anderen Meinung. Wir hatten auch extra Empfehlungen gemacht, wie man Betroffene heraussuchen kann, die für diese Behandlung geeignet sind und haben dafür gekämpft, diesen Kampf aber letztendlich verloren. Ich hoffe, das Ganze wird jetzt wieder aufgenommen, wenn es die Möglichkeit der kontinuierlichen Ketonmessung gibt, weil es bei den SGLT2i um eine Medikamentengruppe geht, die sehr viel bewirken kann.

Wer hat die Empfehlungen abgelehnt?

Danne: In Amerika hat die FDA eine Anhörung gemacht, es gab eine Abstimmung der Entscheider, dabei war das Verhältnis am Ende 8:8. Am Ende hat sich die Behörde dann dagegen entschieden. Bei der EMA in Europa war es anders. Dapagliflozin wurde für Typ-1-Diabetes zugelassen. Aber der pharmazeutische Hersteller hat entschieden, es vom Markt zu nehmen.

Angesichts der erfolgreichen Prävention kardio-renaler Folgeerkrankungen durch die Behandlung mit SGLT2-Inhibitoren, GLP1-RA und nsMRA bei T2D stellt sich die Frage, ob es ethisch vertretbar ist, dass diese Medikamente bislang nicht für Typ 1-Diabetes-Patienten zugelassen sind.

Danne: Deshalb waren wir, wie ich oben erwähnte, gerade vor kurzem bei der FDA und haben mit deren Vertretern diskutiert, dass wir unzufrieden darüber sind, dass man bei der Abwägung von Nutzen und Risiko neuer Therapien die Bedarfe bei T1D nicht ausreichend berücksichtigt. Wir hoffen, auch noch einmal bei der europäischen Zulassungsbehörde EMA vorsprechen zu können, um die Art und Weise zu diskutieren, wie wir hier Nutzen und Risiko abwägen, vor dem Hintergrund der Belastungen und dem erheblichen kardio-/vaskulären/renalen Risiko dieser Erkrankungsgruppe.

Wie war die vorläufige Reaktion der FDA?

Danne: Es war immerhin der Chef der FDA, der uns für eine ganze Stunde lang zum Gedankenaustausch empfangen hat. Das finde ich vorbildlich und wünsche mir auch von anderen Organisationen, die eine vergleichbare Verantwortung haben, dass sie Menschen von Diabetesorganisationen wie Break­through T1D einladen, um miteinander zu sprechen. Ich bin aus diesem Gespräch bei der FDA sehr positiv rausgegangen.

Spielt Übergewicht bei T1D auch so eine große Rolle wie bei Typ 2?

Danne: Das ist ein neues Problem, mit dem wir zu tun haben. Das Gute ist zwar, dass wir beim T1D insbesondere jetzt mit den neuen Methoden der sog. automatischen Insulindosierung AID den Blutzucker sehr gut einstellen können. Aber man sieht eben auch, dass durch die bessere Stoffwechseleinstellung viele Menschen mit T1D übergewichtiger werden, weil weniger Zucker über den Urin abgegeben wird und im Körper bleibt. Deshalb müssen wir uns jetzt bei T1D sehr viel mehr mit dem Übergewicht beschäftigen. Und hier kommen solche Medikamente wie SGLT2i ins Spiel. Damit verliert man etwa 3 kg Gewicht. Oder auch mit den GLP1-Analoga. Gerade jetzt ist in aller Munde, dass man mit diesen „Abnehmspritzen“ erfolgreich Gewicht reduzieren kann. 

Was steht für Sie als Breakthrough T1D Chief Medical Officer als nächstes auf Ihrer Agenda?

Danne: Für mich jetzt erst einmal wichtig, dass diese Stiftung auch außerhalb der USA bekannt wird. In den USA hat sie viele Millionen Dollar für die Forschung eingesammelt. Denn bei dem Thema Heilung ist nicht die Frage, ob es überhaupt, sondern wann es passiert. Und das Wann hängt davon ab, wie viel wir in die Forschung stecken können. Deshalb ist es, ich könnte fast sagen „traurig“, dass überall in der Welt und auch in Europa sehr viel mit Millionenbeträgen von dieser Stiftung gefördert wird, aber Spenden fast ausschließlich aus den USA kommen. Insofern möchte ich dazu beitragen Breakthrough T1D bekannt zu machen, die Ärzte aufzuklären, dass es diese Stiftung gibt, und dass das, was wir an neuen Entwicklungen schon haben, auch tatsächlich bei den Menschen mit Typ-1-Diabetes eingesetzt wird. Das heißt, mehr Aufmerksamkeit für die Früherkennung von T1D und dass Patienten mit T1D bzw. Folgeerkrankungen bestmöglich behandelt werden. Ich denke, das sind die Aufgaben eines Chief Medical Officer.

Vielen Dank, Herr Prof. Danne, für dieses Gespräch.

Quelle: Medical-Tribune-Bericht