Oldies but Goldies?

Tramadol

Tramadol weist chemisch eine Besonderheit auf: Es ist ein Racemat aus zwei Enantiomeren, erklärte Dr. ­Heinrich ­Binsfeld vom Regionalen Schmerzzentrum der ­Deutschen Gesellschaft für Schmerzmedizin in Ahlen/Drensteinfurt. Das (+)-Enantiomer wirkt an µ-Opioidrezeptoren, das (-)-Enantiomer hemmt die Wieder­aufnahme von Noradrenalin und Serotonin im synaptischen Spalt. Der Effekt am µ-Rezeptor ist aber deutlich schwächer als der anderer Opioide. Somit sind 200 mg Tramadol in etwa so schmerzlindernd wie 20 mg Morphin bzw. 10 mg Oxycodon.

Der First-Pass-Effekt von Tramadol ist gering, und seine Bioverfügbarkeit liegt bei 70–90 %. Die Dosierung beträgt 6–10 mg/kgKG/d. Die Wirkung hält vier bis sechs, retardiert bis zu acht Stunden an. Ausgeschieden wird es renal, was eine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz erforderlich macht. Die Bioaktivierung zum Opioid­agonisten O-Desmethyltramadol läuft über CPY2D6. Zu beachten ist, dass CPY2D6 in zwei verschiedenen genetischen Varianten auftritt: Menschen mit wenig Enzym (Poor Metabolizer) erfahren durch das Analgetikum nur eine geringe Schmerzlinderung, Ultra Rapid Metabolizer dagegen eine schnelle und ausgeprägte. Letzteren drohen allerdings auch vermehrte Nebenwirkungen, z.B. Atemlähmung.

Da ansonsten die Atemdepression nur gering ausfällt, ist Tramadol die Nr. 1 auf peripheren pädiatrischen Stationen. Zu den häufigsten ­Nebenwirkungen zählen Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Schwitzen und Obstipation. Im schlimmsten Fall kann ein Serotoninsyndrom entstehen und aus früheren Jahren gibt es Hinweise auf immunsuppressive Effekte. Da mittlerweile bessere und verträglichere Medikamente zur Verfügung stehen, wird Tramadol laut Dr. Binsfeld nicht mehr als Mittel der Wahl bei leichten bis mittelstarken Schmerzen betrachtet.

Metamizol

Ein Klassiker unter den Analgetika ist das 1922 auf den Markt gekommene Metamizol aus der Gruppe der Pyrazolone. Bis 1987 war es rezeptfrei erhältlich, berichtete Dr. ­Michael ­Küster vom Schmerzzentrum Bonn-Bad Godesberg. Wegen Agranulozytosen wurde dann die Zulassung widerrufen und 1988 unter Auflagen erneut erteilt. Die Substanz wirkt u.a. im peri­aquäduktalen Grau und im Hinterhorn des Rückenmarks. Als Ansatzpunkte vermutet man ­COX-3 und Cannabinoid­rezeptoren. Spasmolytische Effekte entfaltet Metamizol über die Hemmung der ATP-abhängigen Kaliumkanäle und des Kalziumeinstroms in glatte Muskelzellen.

Metamizol findet breite Anwendung beispielsweise bei 61 % aller Operationen sowie in der Palliativmedizin, dort sogar mehr als Morphin. In Pflegeheimen ist es das am häufigsten verwendete Schmerzmittel. Dies sei „bedenklich, da dort kaum Blutbildkontrollen stattfinden“, so der Referent. Die Substanz wird nach oraler Einnahme in Magen und Darm zu 4-Methylaminophenazon hydrolysiert, hat dann eine Bioverfügbarkeit von 83–90 % und eine Halbwertszeit von 3–4 Stunden. 

Der Abbau von 4-Methylamino­phenazon erfolgt in der Leber, die Ausscheidung der Metaboliten über die Niere. Die Einzeldosis beträgt 500–1.000 mg für Erwachsene, die Tageshöchstdosis 5.000 mg. Anwendungsgebiete sind starke Schmerzen, wenn andere Maßnahmen nicht infrage kommen, durch andere Antipyretika unzureichend behandelbares Fieber, Tumorschmerzen und Koliken.

Nach längerer Anwendung muss man mit einer Toleranzentwicklung rechnen, außerdem bei gleichzeitiger Gabe von Morphin mit einer verstärkten Wirkung des Opioids. Zusätzlich schwächt die Beigabe von Morphin die Toleranzentwicklung gegenüber Metamizol ab. Die Ko-Applikation von Tramadol ­verstärkt signifikant die antinozizeptiven ­Effekte beider Substanzen. Nebenwirkungen haben meist eher milden Charakter, gelegentlich beobachtet man hypotensive Reaktionen, ein fixes Arzneimittelexanthem oder eine harmlose Rotfärbung des Urins. Die oft gefürchtete Agranulozytose tritt sehr selten auf (s. Kasten). Seit 2019 mehren sich die Berichte über vermutlich immunologisch vermittelte Leberschädigungen.

Als Kontraindikationen nannte Dr. Küster: 

• Überempfindlichkeit gegenüber Pyrazolonen

• gestörte Knochenmarkfunktion

• hepatische Porphyrie

• Glukose-6-Phosphatdehydrogen­ase-Mangel (Hämolysegefahr)

Zu beachten ist, dass Säuglinge unter drei Monaten oder unter 5 kg Körpergewicht das Analgetikum nicht erhalten dürfen. Interaktionen sind – wie bei allen Pyrazolonen – mit Anti­koagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmern, Glukokortikoiden, Antihypertensiva und Diuretika möglich.

Quelle: Kongressbericht Deutscher Schmerz- und Palliativtag 2023