Rezidiviertes/refraktäres CLL und SLL spricht auf Pirtobrutinib an
Für CLL/SLL Patient:innen könnte es in Zukunft eine Option geben.
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Pirtobrutinib hemmt reversibel sowohl die wildtypische als auch die Cys481-mutierte Bruton-Tyrosinkinase (BTK) und wurde entwickelt, um mehrere Einschränkungen von kovalenten BTK-Inhibitoren zu umgehen. In der Phase-1/2-Studie BRUIN prüften Forschende die Substanz bei Personen mit rezidivierten/refraktären B-Zell-Tumoren. Das Team um Dr. Anthony R. Mato, Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York, präsentierte nun die Ergebnisse für die CLL/SLL-Kohorte.
Am häufigsten kam es zu Infektionen und Blutungen
247 Teilnehmende mit CLL/SLL hatten zuvor einen BTK-Inhibitor und insgesamt median drei vorangegangene Therapien erhalten. 73,3 % sprachen auf Pirtobrutinib an, davon 1,6 % komplett. Der Anteil erhöhte sich auf 82,2 %, wenn die Autor:innen ein partielles Ansprechen mit Lymphozytose einschlossen. Das mediane PFS erreichte 19,6 Monate, das Ein-Jahres-OS 86 %.
Die Forschung geht weiter
Alle bisher zugelassenen BTK-Inhibitoren binden kovalent an den Cystein-Rest (Cys481) innerhalb der ADP-Bindetasche des BTK-Proteins, schreiben Prof. Dr. Dr. Arnon P. Kater, Universität Amsterdam, und Prof. Dr. Barbara Eichhorst, Uniklinik Köln, in ihrem Editorial. Als Konsequenz dieser kontinuierlichen Hemmung kommt es zur Entwicklung somatischer BTK-Varianten, die meist den Cys481-Rest betreffen und zu einer reversiblen und instabilen Bindung zwischen BTK und ihren Inhibitoren führen. Für die nicht-kovalente Bindung von Pirtobrutinib hingegen sei Cys481 nicht erforderlich, so die Expert:innen, sondern sie basiere auf Wasserstoffbrücken- und Ionenbindungen sowie hydrophoben Interaktionen. Möglicherweise wirken die nicht-kovalenten (und kovalenten) Inhibitoren aber nicht bei anderen BTK-Varianten. Weitere BTK-Blocker wie Nemtabrutinib, Fenebrutinib und Vecabrutinib befinden sich zurzeit in der Entwicklung. Als wie effektiv sich diese im Falle von Resistenzmutationen jenseits von Cys481 erweisen, müsse noch geprüft werden. Interessant seien möglicherweise sog. Degrader, die den Abbau des BTK-Proteins induzieren.
Quelle: Kater AP, Eichhorst B. N Engl J Med 2023; 389: 83-86; DOI: 10.1056/NEJMe2302721
In die Sicherheitsanalyse wurden 317 CLL/SLL-Patient:innen eingeschlossen, unabhängig davon, ob sie mit einem BTK-Inhibitor vorbehandelt waren. Am häufigsten kam es zu Infektionen (71,0 %), Blutungen (42,6 %) und Neutropenien (32,5 %). Nach einer medianen Therapiedauer von 16,5 Monaten traten bestimmte Nebenwirkungen, die normalerweise im Zuge der Behandlung mit BTK-Inhibitoren beobachtet werden, gemäß Einschätzung der Verantwortlichen relativ selten auf: 14,2 % der Teilnehmenden entwickelten einen Bluthochdruck, 3,8 % ein Vorhofflimmern oder -flattern und 2,2 % eine schwere Blutung. 2,8 % brachen die Therapie mit Pirtobrutinib aufgrund einer behandlungsbedingten Nebenwirkung ab.
Die Daten deuten darauf hin, dass CLL- und SLL-Tumoren auch dann noch von einem durch BTK vermittelten B-Zell-Rezeptor-Signaling abhängig sind, wenn sie zuvor schon mit einem kovalenten BTK-Inhibitor behandelt wurden, resümieren die Autor:innen.
Quelle: Mato AR et al. N Engl J Med 2023; 389: 33-44; DOI: 10.1056/NEJMoa2300696
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Für CLL/SLL Patient:innen könnte es in Zukunft eine Option geben.
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