Thrombozyten erholen sich unter SYK-Hemmung
Aktuell untersuchen Wissenschaftler:innen die Wirksamkeit eines SYK-Inhibitors bei refraktärer persistierender oder chronischer Immunthrombozytopenie.
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Der SYK*-Inhibitor Cevidoplenib hemmt das Downstream-Signaling von B-Zell- und Fc-Rezeptoren und lässt dabei T-Zell- und andere Zytokin-vermittelte inflammatorische Singale aus. Forschende prüften die Substanz in einer doppelblinden, randomisierten Phase-2-Studie bei erwachsenen Patient:innen mit chronischer Immunthrombozytopenie (cITP; Thrombozytenzahl < 30.000/μl), die auf mindestens eine vorangegangene Therapie nicht angesprochen oder unter der Behandlung einen Rückfall erlitten hatten. Eine Hintergrundtherapie mit Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva war erlaubt. Die Teilnehmenden erhielten im Verhältnis 2:2:1 randomisiert 400 mg Cevidoplenib zweimal täglich (n = 22), 200 mg Cevidoplenib zweimal täglich (n = 26) oder Placebo (n = 12).
Wie Prof. Dr. Jun-Ho Jang vom Samsung Medical Center in Seoul berichtete, hatten mehr als zwei Drittel der Erkrankten bereits drei und mehr Vortherapien erhalten, 58,3 % auch einen Thrombopoietin-Rezeptoragonisten (TPO-RA). Die mediane Thrombozytenzahl der Teilnehmer betrug vor Randomisierung 8.500/μl.
Das Thrombozytenansprechen als primärer Endpunkt der Studie war definiert als Anstieg der Thrombozytenzahl auf ≥ 30.000/μl und eine Verdopplung des Werts gegenüber dem Ausgangsbefund ohne Notwendigkeit einer Salvagetherapie. Ein solches Ansprechen erreichten
- 64 % der Patient:innen unter 400 mg Cevidoplenib,
- 46 % in der 200-mg-Gruppe und
- 33 % unter Placebo.
Der Unterschied zwischen den Verumarmen und der Kontrolle war wegen der geringen Gruppengröße und einem unerwartet guten Ansprechen auf Placebo nicht statistisch signifikant. Jede zweite Person blieb unter 400 mg Cevidoplenib über mindestens zwei Messungen über einem Wert von 30.000 Thrombozyten/μl (Placebo: 8 %; p = 0,015); mit der 200-mg-Dosierung ergab sich ebenfalls ein signifikanter Unterschied zu Placebo (38 % vs. 8 %; p = 0,049). Der Anteil der Erkrankten mit Thrombozytenzahlen von ≥ 50.000/μl über zwei aufeinanderfolgende Messungen hinweg betrug in den drei Gruppen 41 % vs. 19 % vs. 8 %.
Thrombozytenzahl steigt
Im Mittel hatte sich die Thrombozytenzahl in den letzten beiden Messungen gegenüber dem Ausgangswert in der Gruppe mit 400 mg Cevidoplenib um 41.600/μl, unter der 200-mg-Dosierung um 36.020/μl und in der Kontrolle um 17.500/μl verbessert. Ein Ansprechen der Thrombozytenzahl auf Cevidoplenib fand sich unabhängig davon, ob die Patient:innen bereits mit TPO-RA behandelt worden waren oder zu Beginn Thrombozytenzahlen von unter 15.000/μl aufgewiesen hatten. Wie Prof. Jang betonte, ging die Erholung der Thrombozyten auch mit einer Reduktion von Blutungssymptomen (Hämatome, Epistaxis) einher.
Weitere klinische Entwicklung
27 % der Teilnehmenden blieben unter 400 mg Cevidoplenib bei mindestens vier von sechs Messungen über dem Grenzwert von 50.000 Thrombozyten pro μl. Mit 200 mg erreichten dies 19 %, unter Placebo 0 %.
Behandlungsassoziierte unerwünschte Ereignisse (UE) traten mit 45,5 % (400 mg) bzw. 26,9 % (200 mg) vs. 8,3 % in den Verumgruppen öfter auf als in der Kontrolle. Am häufigsten kam es unter Cevidoplenib zu Leberwerterhöhungen (ALT-Anstieg: 8,3 %; AST-Anstieg: 6,3 %) und Übelkeit (6,3 %). Die meisten UE erreichten nur einen Grad 1 oder 2. Ernste UE erlitten 4,2 % aller mit Cevidoplenib behandelten Patient:innen und 25 % der Teilnehmenden unter Placebo. UEs im Zusammenhang mit Cevidoplenib erreichten in 6,3 % der Fälle einen Grad 3 oder 4 (v.a. ALT-Anstieg und Neutropenie), ließen sich aber medikamentös behandeln oder verschwanden von selbst wieder.
Die Ergebnisse rechtfertigen die weitere klinische Entwicklung in Studien mit mehr cITP-Erkrankten und über einen längeren Zeitraum, schloss Prof. Jang. Schließlich spreche ein Drittel der Betroffenen mit cITP auf die Standard-Zweitlinientherapie mit TPO-RA nicht an.
* Spleen Tryosine Kinase
Quelle:
Jang JH et al. EHA 2023; Abstract LB2712
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