Alles auf MET
Eine Kombinationstherapie scheint bei NSCLC Patient:innen eine weitere vielversprechende Option darzustellen.
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Der hochselektive, orale MET-TKI Savolitinib ist in China auf Basis einer Phase-2-Studie zur Behandlung von NSCLC-Patient:innen mit MET-Exon-14-Skipping-Mutationen zugelassen, die entweder nach Vorbehandlung progredient werden oder eine platinbasierte Therapie nicht vertragen. In einer einarmigen Phase-3b-Studie sollten Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Savolitinib bestätigt werden. Prof. Dr. Shun Lu, Shanghai Chest Hospital, berichtete über die Ergebnisse der Kohorte 2, in der 87 nicht-vorbehandelte Erkrankte den TKI in gewichtsabhängiger Dosierung erhalten hatten (≥ 50 kg: 600 mg/d; < 50 kg: 400 mg/d).1
Als primären Endpunkt legten die Autor:innen die Ansprechrate fest, die nach median acht Monaten 58,6 % betrug, bei einer Krankheitskontrollrate von 92 %. Die Remissionen traten nach median 1,4 Monaten auf, die mediane Dauer war noch nicht erreicht. Das Gleiche galt für das Gesamtüberleben, während das mediane PFS 13,8 Monate betrug, mit einer 12-Monats-Rate von 61 %. Die Wirksamkeit war unabhängig vom Typ der Exon-14-Mutation.
Therapiebedingte Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher erlitten zwei Drittel der Patient:innen, am häufigsten Leberfunktionsstörungen (21,8 %), Erhöhungen der ALT (16,1 %) oder der AST (13,8 %), Hypokaliämie (5,7 %), periphere Ödeme (5,7 %) und GGT-Erhöhungen (5,7 %).
MET-Alterationen
MET-Exon-14-Skipping-Mutationen finden sich in ca. 3 % aller nicht-kleinzelligen Lungenkarzinome. Durch das aberrante Splicing des Exons 14 wird die Degradierung des MET-Rezeptors verhindert und dadurch der MET-Signalweg in den betroffenen Zellen konstitutiv aktiviert. Daneben gibt es Amplifikationen von MET.
Amivantamab scheint vielversprechend
Auch der bispezifische Antikörper Amivantamab ist bei MET-Exon-14-Mutationen wirksam. Er bindet neben MET auch den EGF-Rezeptor. In der Phase-1-Studie CHRYSALIS, die Prof. Dr. Natasha Leighl, Princess Margaret Cancer Centre, Toronto, vorstellte, erhielten NSCLC-Patient:innen mit verschiedenen Mutationen Amivantamab, darunter auch eine Kohorte von bisher 97 Personen mit MET-Exon-14-Mutationen.2 33 % sprachen auf die Behandlung an. Je nach vorangegangener Therapie ergaben sich unterschiedliche Ansprechraten:
- 50 % in der Gruppe der Betroffenen mit neu diagnostizierten Erkrankungen,
- 46 % bei den vorbehandelten Personen, die noch keinen MET-Inhibitor erhalten hatten, und
- 21 % in der Gruppe, die zuvor mit MET-Inhibitoren behandelt worden waren.
Die klinische Benefitrate belief sich in diesen drei Subgruppen auf 88 %, 64 % und 68 %. Unter den 32 Responder:innen betrug die mediane Dauer des Ansprechens 11,2 Monate, das mediane PFS 5,4 Monate und das mediane OS 15,8 Monate.
Nebenwirkungen vom mindesten Grad 3 entwickelten 42 %. Jeweils ein:e Patient:in musste die Therapie mit Amivantamab wegen einer Pneumonitis, einer Infusionsreaktion, peripherer Ödeme bzw. Dyspnoe beenden.
Ein weiterer pathogener Mutationstyp von MET sind Amplifikationen, die nicht selten als Resistenzmutationen unter Behandlung mit Osimertinib auftreten. Als wirksam hat sich hier der MET-TKI Tepotinib in Kombination mit Osimertinib erwiesen. Prof. Dr. Tae Min Kim, Seoul National University Hospital, präsentierte aus der Phase-2-Studie INSIGHT 2 erste Daten von 128 Erkrankten nach mindestens neunmonatiger Nachbeobachtung.3
98 Personen mit EGFR-Mutationen und MET-Amplifikation konnten ausgewertet werden. Die Gesamtansprechrate betrug 50 %, die mediane Dauer der Remissionen 8,5 Monate und das mediane PFS 5,6 Monate. In der Gruppe der 52 auswertbaren asiatischen Patient:innen beliefen sich die Werte auf 59,6 %, 7,3 Monate bzw. 6,9 Monate. Ob die MET-Amplifikationen per FISH in Gewebe oder per Next Generation Sequencing in einer Liquid Biopsy nachgewiesen wurden, spielte für die Ergebnisse keine wesentliche Rolle.
Die häufigsten Nebenwirkungen umfassten Diarrhö und periphere Ödeme, die aber nur in 0,8 % bzw. 4,7 % der Fälle einen Grad 3 oder 4 erreichten.
In dieser Population von Erkrankten, in der ein hoher Bedarf an neuen wirksamen Medikamenten besteht, stellt die Kombination aus Tepotinib und Osimertinib eine vielversprechende Option dar, die ohne Chemotherapie auskommt, resümierte Prof. Kim.
Quellen:
1. Lu S et al. IASLC WCLC 2023; OA21.03
2. Leighl L et al. IASLC WCLC 2023; OA21.04
3. Kim TM et al. IASLC WCLC 2023; OA21.05
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