Von neuen Strategien, Resistenzen gegen EGFR-Inhibitoren zu umgehen

Osimertinib ist ein EGFR-TKI der dritten Generation und Standard für die Therapie von NSCLC-Patient:innen mit ­EGFR-Alterationen. Hauptresistenzmechanismus seien dabei ­EGFR^C797X-Mutationen, konstatierte Prof. Dr. Suresh S. Ramalingam von der Emory University in Atlanta.¹ Allerdings sei die Dynamik des Auftretens bisher nicht gut untersucht worden.

Mutationen entstehen und verändern sich im Verlauf

Der Referent legte eine Bestandsaufnahme zu den Mechanismen der Osimertinibresistenz vor: In einer großen US-amerikanischen Datenbank fanden er und seine Kolleg:innen unter rund 65.000 Personen mit NSCLC, von denen ­ctDNA-Analysen vorlagen, 9.306 mit Exon-19-Deletionen oder einer L858R-Punktmutation im EGFR-Gen. Von ihnen hatten 1.337 in der Erstlinie und 713 in der Zweitlinie Osimertinib erhalten.

Im ersten Jahr nach dem TKI in der Erstlinie stellten zunächst Amplifikationen des MET- und des CCNE1-Gens die häufigsten Resistenzmechanismen dar, die die Forschenden ab median 10,5 Monaten bzw. 9,1 Monaten nachweisen konnten. Daraufhin wurden diese Alterationen aber von EGFR^C797X-Mutationen überholt. Fünf Jahre nach Beginn der Erstlinientherapie mit Osimertinib betrug die kumulative Inzidenz für MET- und CCNE1-Amplifikationen sowie C797X-Mutationen 6,4 % und 7,9 % sowie 8,0 %.

Bei der Zweitlinienbehandlung mit dem TKI war das Vorherrschen von C797X mit 17,5 % gegenüber 7,2 % bzw. 10,3 % für MET- bzw. CCNE1-Amplifikationen sehr viel stärker. Das unterstreicht Prof. Ramalingam zufolge die Notwendigkeit von neuen zielgerichteten Therapien, die sich gegen die Resis­tenzmechanismen richten.

In einer Phase-1-Studie, die Prof. Dr. Melina Marmarelis, University of Pennsylvania in Philadelphia,  vorstellte, wurden gleich zwei dieser Mechanismen angegangen:² Die Autor:innen prüften bei bislang 20 Patient:innen mit rezidiviertem oder refraktärem NSCLC und mutiertem EGFR eine Kombination aus dem Drittgenerations-EGFR-TKI Lazertinib und dem EGFR-MET-bispezifischen Antikörper Amivantamab. Zusätzlich wurden die Erkrankten mit einer Chemotherapie aus Carboplatin und Pemetrexed behandelt. Median hatten die Teilnehmenden zwei Vortherapien erhalten.