Lungenkrebs: Neues zu Tyrosinkinase-Inhibitoren bei EGFR-Mutationen

Die im Median 67 Jahre alten Patienten wiesen zu 64,5 % eine Deletion 19 (del19), zu 22,4 % eine L858R-Punktmutation im EGFR-Gen und zu 13,1 % seltene EGFR-Mutationen auf. Etwa ein Drittel hatte Hirnmetastasen. Wie die Referentin erklärte, werden Patienten mit Hirnmetastasen oder mit seltenen Mutationen häufig aus Studien ausgeschlossen. Die Gabe des Tyrosinkinase-Inhibitors (TKI) Afatinib erfolgte analog der Zulassung für die Erstlinientherapie bis zum Progress, Tod oder intolerablen Nebenwirkungen. Das progressionsfreie Überleben (PFS) lag im Median bei 12,2 Monaten, die Zwölf-Monats-Rate betrug 50,2 %. Damit ist das progressionsfreie Überleben im Praxisalltag vergleichbar mit dem in der LUX-Lung-Studie. Das gilt mit median 30,4 Monaten auch für das Gesamtüberleben (OS). Verringerte Startdosis ohne Einfluss aufs Outcome Die höchste PFS-Jahresrate hatten Patienten mit EGFR-del19-Mutation, gefolgt von denen mit L858R- und seltenen EGFR-Mutationen (53,7 %, 45,5 %, 40,2 %). Auch Menschen mit Hirnmetastasen erreichten mit einer Zwölf-Monats-Rate von 39,4 % noch ein gutes Behandlungsergebnis. Die bei einem Viertel der Patienten reduzierte Startdosis beeinflusste das progressionsfreie Überleben nicht wesentlich. Die Rate lag nach zwölf Monaten mit 58,6 % sogar relativ hoch. Das spricht für die individuelle Dosierung im klinischen Alltag, betonte die Kollegin. Nebenwirkungen betrafen insbesondere den Gastrointestinaltrakt und die Haut. 36 % der Patienten brachen die Therapie aufgrund von Toxizitäten ab. Das ist etwas mehr als in prospektiven klinischen Studien, aber Dr. Rawluk zufolge den Charakteristika einer Real-World-Kohorte geschuldet, in der auch Menschen mit einem schlechteren Allgemeinzustand und mehr Komorbiditäten behandelt werden.

CRISP Register

Ab der Zweitlinie kommt beim EGFR-mutierten fortgeschrittenen NSCLC häufig das Drittgenerations-TKI Osimertinib zum Einsatz. Wie bei der ersten und zweiten Generation beeinflusst auch in diesem Fall eine TP53-Mutation die Prognose negativ, berichtete Dr. rer. medic. Julia Roeper­ von der Universitätsmedizin Oldenburg.² Das ist das Ergebnis einer retrospektiven Kohortenstudie auf Basis des CRISP-Registers aus ihrer Klinik und der Thoraxklinik Heidelberg. 77 Patienten mit EGFR-­mutiertem NSCLC im Stadium IV und einer T790M-Resistenzmutation nahmen teil. Unter Zweitlinientherapie mit Osimertinib fiel das mediane PFS mit acht Monaten bei Nachweis einer TP53-Mutation deutlich schlechter aus als beim TP53-Wildtyp mit elf Monaten (Hazard Ratio [HR] 0,492; p < 0,037). Entsprechendes fand sich auch für alle Therapielinien ab der zweiten Linie: Das mediane PFS lag dann bei neun Monaten mit TP53-Mutation und 13 Monaten mit TP53-Wildtyp. Schlechte Prognose durch TP53-Mutation bleibt Das Gesamt­überleben (OS) betrug unter Osimertinib in der Zweitlinie bei Patienten mit TP53-Mutation 24 Monate, ohne die Veränderung 41 Monate, der Vorteil war nur numerisch (HR 0,514; p < 0,126). Über die zweite wie auch weitere Linien hinweg war der Unterschied mit 14 Monate vs. 26 Monaten noch ausgeprägter (HR 0,483; p < 0,029). Auch Osimertinib verringert also den negativen prognostischen Einfluss einer TP53-Mutation nicht und es werden dringend auf diese Gen­alteration gerichtete Therapieansätze benötigt, schloss die Referentin.

Sequenzielle Therapie

Klinische Studien zur optimalen Sequenz der Tyrosinkinase-Inhibitoren beim EGFR-­mutierten NSCLC gibt es derzeit nicht. Bei einer Therapie mit einem Blocker der ersten oder zweiten Generation tritt im Median nach einem Jahr eine Resistenz auf, die in 60 % der Fälle auf einer EGFR-790M-Mutation beruht, sagte Oliver Kraskowski vom Westdeutschen Tumorzentrum der Universitätsmedizin Essen.³ Osimertinib ist auch bei dieser Mutation wirksam und so stellt sich die Frage, ob die Sequenztherapie mit Osimertinib erst nach Auftreten einer Resistenz überhaupt sinnvoll ist. Mit einem Erstlinieneinsatz von Osimertinib wurde in der FLAURA-­Studie ein Überlebensvorteil gegenüber einer Vergleichstherapie mit Erlotinib oder Gefitinib gezeigt, allerdings erhielten ca. 30 % der Patienten nach Progress unter Osimertinib oder Erlotinib/Gefitinib keine weitere Therapie mehr. Kraskowski untersuchte mit Kollegen den Einsatz und den Erfolg der Sequenz bei Patienten, die an dem universitären Essener Lungenkrebszentrum behandelt wurden. Von insgesamt 114 Patienten mit NSCLC im Stadium IV mit EGFR-Mutation erhielten 83 bis zur Zulassung von Osimertinib im Februar 2016 in der Erstlinie einen EGFR-TKI der ersten oder zweiten Generation. Für 63 Erkrankte lag die Dokumentation nach einem Progress vor: Von den 58 Patienten, die erneut molekular diagnostiziert wurden, wiesen 31 (53,4 %) eine T790M-Resistenzmutation auf. Etwa jeder Zehnte erhielt keine Zweitlinie mehr. Alle Teilnehmer mit T790M-Nachweis erhielten Osimertinib in der Zweitlinie, alle Übrigen eine Chemotherapie mit oder ohne eine Immuntherapie. Das Gesamtüberleben war bei TKI-Sequenztherapie deutlich länger als bei TKI in der Erstlinie mit nachfolgender anderer Therapie (60,3 Monate vs. 24,2 Monate; HR 0,26; p < 0,0001). Alter, ECOG-Status und Art der EGFR-Alteration beeinflussten die Ergebnisse nicht. Patienten mit einer EGFR-T790M-Mutation haben also durch eine Sequenztherapie mit Osimertinib nach der Erstlinie und einem Erst- oder Zweitgenerations-TKI mit „etwa fünf Jahren ein außergewöhnlich langes Überleben“, betonte Kraskowski. Dieses würde dem der FLAURA-Studie entsprechen, in der Osimertinib in der Erstlinie zum Einsatz kam. Ob mit einem Erst- oder Zweitgenerations-TKI oder gleich mit Osimertinib begonnen wird, ist seiner Ansicht nach eine patientenindividuelle Entscheidung.

Quellen:
1. Rawluk J et al. DGHO Jahrestagung 2020 virtuell, Abstract 445
2. Griesinger F et al. DGHO Jahrestagung 2020 virtuell, Abstract 405
3. Kraskowski O et al. DGHO Jahrestagung 2020 virtuell, Abstract 658