Tyrosinkinase-Inhibitoren bei seltenen EGFR-Mutationen – Einen Versuch wert!

Eine Post-hoc-Landmarkanalyse der Studien LUX-Lung 2, 3 und 6 hatte bereits belegt, dass auch NSCLC mit einigen seltenen EGFR-Mutationen auf den EGFR-TKI Afatinib anzusprechen scheinen.¹ Wie Dr. Melanie Janning, Personalisierte Medizinische Onkologie, Deutsches Krebsforschungszentrum, Mannheim, berichtete, werden die seltenen EGFR-Mutationen aktuell eingeteilt in:

• UC* I: Punktmutationen oder Duplikationen in den Exonen 18–21, z.B. G719X, S768I oder L681Q,
• UC II: Mutation T790M im Exon 20 allein oder in Kombination mit anderen Mutationen
• UC III: Exon-20-Insertion²

UC I werden als TKI-sensitiv beschrieben, UC II können mit einem Drittgenerations-TKI (Osimertinib) behandelt werden, UC III sind sehr heterogen und sprechen laut Leitlinie in der Regel kaum auf Erst- und Zweitgenerations-TKI an.

Dr. Janning stellte die Ergebnisse einer retrospektiven Auswertung von Daten des nationalen Netzwerks Genomische Medizin (nNGM) zur Wirksamkeit von EGFR-gerichteten TKI bei NSCLC mit (sehr) seltenen EGFR-Mutationen vor. Beteiligt hatten sich zwölf universitäre Zentren, die über 858 Fälle von seltenen EGFR-Mutationen berichtet hatten. Therapie und Verlauf waren bei 260 betroffenen Patienten auswertbar. 58 % waren weiblich, 91 % hatten ein Adenokarzinom. Der genetischen Analyse zufolge wiesen 87 Tumoren UC-I-Mutationen auf, 71 eine Exon-20-Insertion und 107 sehr seltene Alterationen, beispielsweise eine Punktmutation, die häufig nur bei einem einzigen Patienten zu finden war bzw. komplexe genetische Veränderungen.

Unabhängig der Therapielinie PFS unter EGFR-TKI verlängert

Es bestätigt sich, dass Patienten mit NSCLC und EGFR-Veränderungen der Gruppe UC I/II von EGFR-TKI profitieren können. Das mediane progressionsfreie Überleben unabhängig von der jeweiligen Therapielinie betrug bei einer UC-I-Alteration mit einem EGFR-TKI 6,6 Monate im Vergleich zu 5,0 Monaten mit einer Chemotherapie bzw. 3,0 Monaten mit einer Immuntherapie. Im Fall von sehr seltenen Alterationen (UC II) betrug das PFS 6,7 Monate vs. 3,4 Monate vs. 4,3 Monate. „Es ist erstaunlich, dass diese sehr heterogene Gruppe der sehr seltenen Mutationen von EGFR-TKI profitiert“, betonte Dr. Janning. Das mediane Gesamtüberleben, ausgewertet nach der Erstlinie, belegte ebenfalls für die Gruppen UC I und II einen Trend hin zu einem Vorteil der zielgerichteten Anti-EGFR-Therapie gegenüber der Chemotherapie.

Die Analyse nach einzelnen TKI ist aufgrund der geringen Fallzahlen mit Vorsicht zu interpretieren, meinte die Referentin. Afatinib wurde am häufigsten eingesetzt, es schien insgesamt mit einem guten Ansprechen assoziiert zu sein, insbesondere in der UC-I-Gruppe. Osimertinib kam relativ selten zum Einsatz und schien bei einer Exon-20-Insertion Vorteile zu bieten. Gefitinib schnitt – bei sehr geringer Fallzahl und großer Heterogenität– in der Gruppe der sehr seltenen EGFR-Mutationen gut ab.

Für die Zukunft bedeuten diese Ergebnisse laut Dr. Janning, dass auch Patienten mit seltenen EGFR-Mutationen eines NSCLC analysiert und mit klinischen Daten dokumentiert werden sollten. Daraus ließe sich eine bessere Datenbasis für die klinische Entscheidungsfindung entwickeln.

* uncommon

Quellen:
1. Yang JCH et al. Lancet Oncol 2015; 16: 830–838; DOI: 10.1016/S1470-2045(15)00026-1
2. Leitlinie Lungenkarzinom, nicht-kleinzellig (NSCLC); Stand Juli 2021; www.onkopedia.com/de

Janning M et al. DGHO-Jahrestagung 2021; Abstract V631
DGHO-Jahrestagung 2021