Was eine intensivere Therapie bringen kann

Das Medulloblastom ist der häufigste embryonale Hirntumor, der meist Kinder betrifft und sich mit Chirurgie, Bestrahlung und Chemotherapie im Allgemeinen gut behandeln lässt. Kritisch sind v.a. Hochrisiko-Tumoren, die durch Metastasierung, unvollständige Resektion oder eine diffuse Anaplasie gekennzeichnet sind. Forscher der Children‘s Oncology Group prüften für solche Kinder in einer vierarmigen Phase-3-Studie, ob eine Therapie-Intensivierung mit Carboplatin als Radiosensitizer und Isotretinoin als proapoptotische Substanz die Ergebnisse verbessern könnte.

Von insgesamt 294 eingeschlossenen Patienten waren 261 auswertbar, die als Hochrisiko-Faktoren eine Metastasierung (72 %), eine diffuse Anaplasie (22 %) bzw. einen Resttumor von mehr als 1,5 cm² (5 %) aufwiesen. Das mediane Alter betrug 8,6 Jahre, schreiben Prof. Dr. ­Sarah E. S. Leary, Seattle Children‘s Hospital, und Kollegen. Alle Teilnehmer erhielten eine kraniospinale Bestrahlung mit 36 Gy kombiniert mit Vincristin und rund die Hälfte von ihnen begleitend dazu randomisiert einmal täglich Carboplatin. Für die darauffolgende Erhaltung mit sechs Zyklen Cisplatin, Cyclophosphamid und Vincristin gab es eine zweite Randomisierung: Hier bekamen die Kinder zusätzlich zwölf Zyklen Isotretinoin zusammen mit bzw. nach der Chemo verab­reicht oder nicht.

Primärer klinischer Endpunkt war das ereignisfreie Überleben (EFS). Als primären biologischen Endpunkt definierten die Autoren Unterschiede hinsichtlich der molekularen Klassifizierung anhand von DNA-Methylierungs-Arrays. Hier weist die WHO vier Subgruppen aus: Die ersten beiden umfassen solche mit einer Aktivierung des WNT- bzw. des SHH*-Signalwegs mit oder ohne TP53-Mutation, während Tumoren der Gruppen 3 und 4 provisorische Klassen darstellen, in denen weder der WNT- noch der SHH-Signalweg aktiv ist.

Gesamtüberleben hängt von der Subgruppe ab

Die zweite Randomisierung wurde früh geschlossen, weil sich kein Vorteil für die Isotretinoingabe zeigte. Im Carboplatin-Arm erreichten die Patienten eine Fünf-Jahres-EFS-Rate von 66,4 % vs. 59,2 % ohne die Substanz (p = 0,11). Ein Vorteil für das zusätzliche Platin war mit 73,2 % vs. 53,7 % lediglich in der Gruppe 3 erkennbar (p = 0,047). Die vier molekularen Klassen unterschieden sich signifikant hinsichtlich des Fünf-Jahres-Gesamtüberlebens (p = 0,006). Es betrug

• 100 % für Tumoren mit aktiviertem WNT-Signalweg,
• 53,6 % für solche mit Aktivierung des SHH-Signalwegs und
• 73,7 % bzw. 76,9 % in den Gruppen 3 und 4.

Kinder mit Hochrisikogruppe 3 scheinen also von der Therapie-Intensivierung durch Carboplatin zu profitieren: Das EFS nach fünf Jahren verbesserte sich hier um 19 %. Das, so die Autoren, unterstreicht die Bedeutung einer integrierten klinischen und molekularen Risikostratifizierung für Patienten mit Medulloblastom.

* Sonic-Hedgehog

Quelle: Leary SES et al. JAMA Oncol 2021; 7: 1313-1321; DOI: 10.1001/jamaoncol.2021.2224