Wie ein FOENIX aus der Asche

Intrahepatische Gallengangskarzinome sind aggressive Tumoren mit ungünstiger Prognose unter konventioneller Erst- und Zweitlinienchemotherapie. Dr. ­Lipika Goyal vom Massachusetts General Hospital Cancer Center in Boston machte darauf aufmerksam, dass sich in 40–50 % der Fälle therapeutisch angreifbare Alterationen nachweisen lassen, und 14 % haben Fusionen oder Rearrangements im FGFR*2-Gen. Inzwischen sind für diesen Subtyp mit Infigratinib und Pemigatinib zwei reversible Inhibitoren von FGFR1–3 in den USA, letzterer auch in der EU, zugelassen.

Mit Futibatinib wurde ein hochselektiver Hemmer aller vier FGFR-Isoformen entwickelt, der im Unterschied zu den anderen Substanzen kovalent und damit irreversibel an ein Cystein in der Kinasedomäne bindet, erläuterte die Referentin. Sie wies darauf hin, dass die Substanz FGFR auch im Fall von Mutationen in der Kinasedomäne hemmt, bei denen sich die reversiblen, ATP-kompetitiven Inhibitoren als resistent erwiesen haben.

Futibatinib wurde in der Phase-2-Studie FOENIX-CCA2 geprüft. Eingeschlossen waren 103 teils intensiv vorbehandelte Patient:innen mit inoperablen oder metastasierten intrahepatischen Gallengangskarzinomen und FGFR2-Fusionen (78 %) oder Rearrangements (22 %). Der Inhibitor wurde über median 13 Zyklen in einer Dosis von 20 mg einmal täglich bis zum Progress oder Auftreten einer intolerablen Toxizität verabreicht. Dr. Goyal stellte die finale Analyse nach einer medianen Behandlungsdauer von 9,1 Monaten und einem medianen Follow-up von 25 Monaten vor.

Schnelles, lang anhaltendes Ansprechen beobachtet

Mit einer objektiven Ansprechrate (ORR) von 41,7 %, darunter eine komplette Remission, erreichte die Studie ihren primären Endpunkt. Die Tumorkontrollrate betrug 85 %. „Das Ansprechen auf Futibatinib war schnell und meist lang anhaltend“, berichtete Dr. Goyal. Remissionen traten nach median 2,6 Monaten ein und hatten über median 9,5 Monate Bestand. Fast jeder fünfte Erkrankte sprach mindestens ein Jahr lang auf den FGFR-Inhibitor an. Das Ansprechen war unabhängig von Alter, Geschlecht und Zahl der Vortherapien. „Selbst bei üblicherweise prognostisch ungünstigen Patient:innen wie denen in höherem Alter und nach intensiver Vorbehandlung war das Ansprechen ähnlich wie im Gesamtkollektiv“, betonte Dr. Goyal. Das mediane PFS betrug laut finaler Analyse 8,9 Monate, das OS 20 Monate. Nach einem Jahr waren noch rund drei Viertel der Teilnehmenden am Leben.

Toxizitäten waren gut zu managen

Häufigste Nebenwirkungen der Futibatinibtherapie umfassten Alopezie, Mundtrockenheit und Diarrhö, die jedoch meist nur leicht bis moderat (Grad 1–2) ausgeprägt waren. Die Hyperphosphatämie (in rund 30 % vom Grad ≥ 3) sei durch die FGFR1-Inhibition in Knochen und Niere bedingt, aber durch eine phosphatsenkende Behandlung und Dosismodifikation gut zu managen. Die Lebensqualität der Patient:innen blieb bis Therapieende nach Zyklus 13 erhalten. Dr. Goyal wertete die Daten als gutes Beispiel für den hohen Stellenwert der Präzisionsmedizin beim intrahepatischen Gallengangskarzinom.

*    Fibroblast Growth Factor Receptor

Kongressbericht: 2022 ASCO Annual Meeting