Gallengangskarzinom: Zielgerichtete Therapie steigert Effektivität der Chemo nicht

Gallengangskarzinome zählen mit einer Inzidenzrate von unter 1 % zu den seltenen Tumoren. Betroffene haben wegen der hohen Aggressivität eine ungünstige Prognose, erinnerte Professor Dr. Juan W. Valle von der Universität Manchester. Erstlinienstandard bei Patienten mit fortgeschrittenen Karzinomen ist ein Regime aus Gemcitabin und Cisplatin (GC). Erreicht werden damit ein medianes progressionsfreies Überleben (PFS) von 8,0 Monaten und ein medianes Gesamtüberleben (OS) von 11,7 Monaten, sodass großer therapeutischer Bedarf besteht.

Als wichtigen Mediator der Tumorangiogenese bei Gallengangskarzinomen stellte Prof. Valle den über VEGF- und VEGFR-vermittelten Signalweg vor. Pathogenetisch wichtig sei außerdem die Fehlregulation von MET-, AXL- und ROS-Kinasen, die Tumorwachstum und Angiogenese fördern und vermutlich auch an der Resistenzentwicklung gegenüber Cisplatin beteiligt sind.

Vergleich von Ramucirumab bzw. Merestinib plus Chemo

Deshalb erschien es sinnvoll, die Wirksamkeit des Anti-VEGFR2-Antikörpers Ramucirumab und des Multikinase-Inhibitors Merestinib zusätzlich zum GC-Regime im Rahmen einer Phase-2-Studie zu evaluieren. Diese umfasste 309 Patienten mit metastasierten Gallengangskarzinomen. Sie waren aufgeteilt in vier Studienarme:

• A1: GC plus Ramucirumab (n = 106),
• A2: GC plus intravenös verabreichtes Placebo (n = 52),
• B1: GC plus Merestinib (n = 102),
• B2: GC plus orales Placebo (n = 49).

„Dank der gemeinsamen Kontrollgruppe mit den gepoolten Placebodaten beider Arme war es möglich, zwei Drittel der Patienten den neuen Regimen zuzuteilen“, informierte der Referent.

Beim primären Endpunkt PFS waren die Studienleiter von einer Reduktion des Progressionsrisikos von relativ 30 % durch die Tripleregime ausgegangen. Dieses Ziel wurde jedoch nicht erreicht. Vielmehr schnitten der Standardarm und die beiden experimentellen Arme mit einem PFS von median gut sechs Monaten nahezu identisch ab (Ramucirumab vs. Placebo HR 1,12; Merestinib vs. Placebo HR 0,92).

Auch beim OS als sekundärem Endpunkt gab es mit 13 Monaten im GC-Arm, 10,5 Monaten bei Addition von Ramucirumab und 14 Monaten bei zusätzlicher Merestinib-Gabe keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen. Die Gesamtansprechraten lagen unter Placebo bei 33 %, unter Ramucirumab bei 31 % und unter Merestinib waren es 20 %. Nebenwirkungen und Therapieabbrüche waren in den beiden experimentellen Armen erwartungsgemäß etwas häufiger. Insgesamt wurden jedoch alle drei Regime gut vertragen.

Derzeit laufen translationale Biomarker-Untersuchungen. Prof. Valle gab jedoch zu bedenken, dass die Patientenzahl für die Identifizierung potenziell interessanter Marker zu gering sein könnte, da Alterationen in Kandidatengenen wie MET oder ROS1 bei diesem Tumor selten sind. 

Quelle: Valle JW et al. J Clin Oncol 2020; 38 (suppl 4; abstr 477); Gastrointestinal Cancers Symposium (ASCO-GI) 2020