Durvalumab zusätzlich zur Chemotherapie verbessert alle Wirkparameter

Fortgeschrittene inoperable Gallengangskarzinome sind aggressive Tumoren mit ungünstiger Prognose und begrenzten Behandlungsoptionen. Standard in der ersten Linie ist seit mehr als einem Jahrzehnt unverändert die Chemotherapie mit Gemcitabin/Cisplatin, erinnerte Prof. Dr. Do-Youn Oh, National University Hospital, Seoul. Aufgrund gewisser immunogener Eigenschaften könnte Gallengangskrebs auch ein guter Kandidat für Checkpoint-Inhibitoren (CPI) sein. Allerdings wurden mit einer solchen Monotherapie in der zweiten Linie bislang nur moderate Ergebnisse erreicht. Anders steht es um den PD-L1-Inhibitor Durvalumab, der in einer Phase-2-Studie in Kombination mit Gemcitabin/Cisplatin eine vielversprechende Aktivität bei nicht vorbehandelten Patienten gezeigt hat.

Die Autoren von TOPAZ-1 prüften dieses Dreifach-Regime als Erstlinientherapie nun erstmals im Rahmen einer globalen, doppelblinden Phase-3-Studie. Eingeschlossen waren 685 unbehandelte Personen mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Gallengangskarzinomen, die randomisiert bis zu acht Zyklen

• Durvalumab plus Gemcitabin/Cisplatin oder
• die alleinige Chemotherapie plus Placebo

erhielten. Daran schloss sich eine Erhaltung mit dem CPI bzw. mit Placebo bis zum Progress an. 56 % der Teilnehmer hatten intrahepatische, weitere 19 % extrahepatische Cholangiokarzinome und ein Viertel litt unter Gallenblasenkrebs.

Tumorprogress häufigster Grund für Therapieabbruch

Das Studienergebnis zum OS als primärem Endpunkt hatte bereits in der geplanten Interimsanalyse die vorgegebene statistische Signifikanz erreicht. „Die vorgestellten Resultate können daher als finale OS-Analyse betrachtet werden“, erklärte Prof. Oh. Zum Zeitpunkt der Auswertung erhielten im Prüfarm noch 18,6 %, in der Kontrolle hingegen nur 5,8 % der Teilnehmer die protokollarisch vorgesehene Studienmedikation. Häufigster Grund für die Beendigung der Behandlung war ein Tumorprogress. Es sei interessant, dass Nebenwirkungen mit nur rund 5 % selten zu einem Therapieabbruch führten und die Raten in beiden Gruppen ähnlich ausfielen, so die Referentin.

Mit 12,8 Monaten vs. 11,5  Monaten wurde das OS durch die Addition von Durvalumab signifikant und klinisch relevant um median 1,3 Monate verlängert und das Mortalitätsrisiko um relativ 20 % reduziert (Hazard Ratio 0,80; p = 0,021). Die OS-Kurven trennten sich ab dem sechsten Studienmonat; die Schere zwischen den Armen ging danach kontinuierlich auseinander. Der Unterschied im OS nahm daher im Verlauf zu: Die Zwölf-Monats-Rate stieg von 48 % in der Kontrolle auf 54,1 % im Prüfarm, die 18-Monats-Rate von 25,6 % auf 35,1 % und die Zwei-Jahres-Rate von 10,4 % auf 24,9 %. Von der zusätzlichen Durvalumab-Gabe profitierten alle Subgruppen – unabhängig von Alter, Performancestatus, primärer Tumorlokalisation und PD-L1-Expression.