Präzisionsmedizin ist die Zukunft beim Cholangiokarzinom

„Wir müssen versuchen, anhand genetischer Marker zu entscheiden, welche Therapie für welche Patienten mit Cholangiokarzinom am besten ist“, betonte Professor Dr. Arndt Vogel, Medizinische Hochschule Hannover. So wurden beim CCA verschiedene onkogene Alterationen identifiziert, wie zum Beispiel Fusionen bzw. Rearrangements am FGFR2*. Diese kommen fast ausschließlich beim intrahepatischen CCA (iCCA) vor und in der westlichen Welt bei etwa 15 % der Patienten. Mit Pemigatinib befindet sich ein selektiver, oraler Inhibitor von FGFR1, 2 und 3 in der klinischen Prüfung, der die Überlebenszeit der CCA-Patienten mit FGFR2-Fusion deutlich zu verlängern scheint.

In der einarmigen Phase-2-Studie FIGHT-202 wurden Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem CCA entsprechend ihrem dokumentierten FGF/FGFR-Status in drei Kohorten aufgeteilt und jeweils mit Pemigatinib behandelt:

• jene mit nachgewiesener FGFR2-Fusion/-Rearrangement (Kohorte A),
• jene mit anderen genetischen FGF/FGFR-Alterationen (Kohorte B) sowie
• jene ohne FGF/FGFR-Alterationen (Kohorte C).

Alle Patienten waren mit mindes­tens einer Chemotherapie vorbehandelt. Primärer Studienendpunkt war die bestätigte objektive Ansprechrate (ORR) in Kohorte A, die durch ein unabhängiges und zentrales Expertenreview (ICR) überprüft wurde.

Es handelte sich um keine Vergleichsstudie, sondern die drei Kohorten liefen unabhängig voneinander, betonte Prof. Vogel. Gleichwohl falle auf, dass die Patienten in Kohorte A etwas jünger sind (< 65 Jahre: 77 % vs. 50 % bzw. 39 % in Kohorte B bzw. C). Zudem waren von der FGFR2-Fusion häufiger Frauen betroffen (61 % vs. 55 % bzw. 41 %).

Komplettremissionen werden möglich

In Kohorte A erreichten 35,5 % der Teilnehmer unter Pemigatinib eine objektive Tumorrückbildung. Der Referent sprach von einem „beeindruckenden Ergebnis“. Unter einer Zweit- bzw. Drittlinien-Chemotherapie liege die ORR unter 10 %. Drei Patienten in Kohorte A hatten sogar eine komplette Remission. Eine Stabilisierung zeigten 46,7 % der Betroffenen. „Das ist ein Dammbruch in der Behandlung des CCA“, so Prof. Vogel. In den anderen beiden Kohorten erreichte kein Patient eine ORR.

Laut Subgruppenanalyse profitierten alle Personen mit FGFR2-Fusion von einer ORR von etwa 35 % – unter anderem unabhängig vom Alter, Geschlecht, Allgemeinzustand, der Therapielinie und der Metastasenlokalisation. Median blieben die Patienten der Kohorte A 6,9 Monate ohne Progression und erreichten eine mediane Überlebenszeit von 21,1 Monaten. Das mediane PFS entspreche im historischen Vergleich dem medianen Gesamtüberleben unter Chemotherapie, erinnerte der Experte. Angesichts der deutlichen Überlebenszeitverlängerung stelle sich die Frage, ob die FGFR2-Fusionen auch eine prognostische Bedeutung haben.

Die Behandlung mit Pemigatinib lasse sich gut handhaben und werde insgesamt gut vertragen. Ausdruck dessen sei, dass fast alle Patienten bis zum Progress behandelt wurden. „Wir sehen zum Teil extrem lange und anhaltende Krankheitsstabilisierungen“, betonte Prof. Vogel.

Die Ergebnisse werden derzeit in einer Phase-3-Studie validiert. Die Herausforderung im klinischen Alltag sieht der Kollege in der guten Zusammenarbeit mit dem Molekularpathologen. „Wir haben es mit sehr komplexen genetischen Alterationen und extrem vielen unterschiedlichen Fusionspartnern zu tun.“ Erfreulicherweise scheinen jedoch jeweils die gleichen Bruchpunkte vorzuliegen.

Daher sei es technisch möglich, die Fusionen zu detektieren. Aber es muss ein entsprechend geeignetes Panel eingesetzt werden. Anderenfalls besteht die Gefahr, dass bis zu 80 % der FGFR-Fusionen nicht erkannt werden, gab Prof. Vogel zu bedenken.

* fibroblast growth factor receptor 2

Quelle: Deutscher Krebskongress 2020