Tinengotinib wirkt auch nach Resistenzentwicklung
Ein FGFR1–3-Hemmer hat sich für die Therapie von Erkrankten mit Cholangiokarzinomen als wirksam erwiesen.
© SewcreamStudio – stock.adobe.com
Die Zulassung von FGFR-Inhibitoren ist für Patient:innen mit metastasierten Cholangiokarzinomen ein großer therapeutischer Fortschritt. Dr. Milind M. Javie, MD Anderson Cancer Center, Houston, wies allerdings darauf hin, dass es häufig zu Resistenzen kommt, sodass oft nach sechs bis acht Monaten ein Progress auftritt. Mit Tinengotinib entwickelten Forschende einen FGFR1–3-Inhibitor der nächsten Generation, der mit hoher Affinität an die aktive Konfiguration des Rezeptors bindet und nicht – wie die älteren Substanzen – an der ATP-Bindungsstelle andockt. Damit bleibt der FGFR1–3-Hemmer auch im Falle von Resistenzmutationen an dieser Domäne weiter wirksam.
Das Team um Dr. Javie prüfte Tinengotinib (10 mg/Tag) in einer Phase-2-Studie an 55 Personen mit fortgeschrittenen oder metastasierten Cholangiokarzinomen mit oder ohne FGFR-Alterationen:
- Patient:innen der Kohorten A1 (n = 18) und A2 (n = 11) mit FGFR2-Fusionen wiesen eine primäre oder sekundäre Resistenz gegenüber FGFR-Inhibitoren auf
- Teilnehmende der Kohorte B (n = 13) hatten Tumoren mit anderen FGFR-Alterationen
- Personen der Kohorte C (n = 13) waren an Tumoren mit FGFR-Wildtyp (WT) erkrankt
Alle Betroffenen hatten bereits mindestens drei Vortherapien erhalten, waren also intensiv vorbehandelt, betonte Dr. Javie.
In den Kohorten A1, A2 und B sprachen 26,3 % auf Tinengotinib an. Die Krankheitskontrollrate (DCR) betrug 94,7 %, die klinische Benefitrate (CBR), definiert als Ansprechen oder Tumorkontrolle über mindestens sechs Monate, 47,4 %. Auch in der Gruppe von Patient:innen mit erworbener Resistenz gegenüber der FGFR-Inhibition erwies sich Tinengotinib mit
- einer Ansprechrate von 40 %,
- einer DCR von 90 % und
- einer CBR von 47,4 %
als hocheffektiv.
Gute Verträglichkeit
Die meisten therapiebedingten Nebenwirkungen waren vom Grad 1–2 und reversibel; Toxizitäten vom Grad 4–5 traten nicht auf. Hyperphosphatämien als typische Nebenwirkung der FGFR-Inhibitoren kamen nur selten vor. Häufigste therapiebedingte Nebenwirkungen umfassten Hypertonie, Stomatitis, Diarrhö und Fatigue.
"Vielversprechende Aktivität"
In Kohorte B belief sich
- die Ansprechrate auf 30,8 %,
- die DCR auf 92,3 % und
- die CBR auf 61,5 %.
In Kohorte C mit FGFR-WT-Tumoren wurden eine DCR von 75 % und eine CBR von 8,3 % erreicht. Das mediane PFS erstreckte sich in den Kohorten A, B und C über 5,4 Monate, 8,1 Monate und 3,8 Monate.
„Damit besitzt Tinengotinib eine vielversprechende Aktivität bei FGFR-alterierten Cholangiokarzinomen mit Resistenzen gegenüber bisherigen FGFR-Inhibitoren“, resümierte Dr. Javie. Auch wenn andere FGFR-Alterationen wie Punktmutationen vorliegen, sei die Substanz effektiv. Derzeit werden bereits Erkrankte mit FGFR-alterierten Cholangiokarzinomen für eine weltweite Phase-3-Studie rekrutiert, die refraktär gegenüber einer Chemotherapie und bisherigen FGFR-Inhibitoren sind. Hier wollen Forschende Tinengotinib mit einer Therapie nach Wahl des Prüfarztes bzw. der Prüfärztin vergleichen.
Quelle:
Javie MM et al. ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2024; Abstract 434
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