Genauer Blick in die DNA macht sich bezahlt
Rund jeder zweite Lungentumor weist eine Mutation auf. Meist sind es Veränderungen in den Genen für KRAS oder EGFR.
© iStock/JuSun
Das klinische Stadium III des NSCLC repräsentiert eine extrem heterogene Gruppe von Erkrankungen. Als besonders schwierig galten immer Tumoren, die zwar nur lokal fortgeschritten, aber nicht mehr operabel waren. Sie wurden traditionell mit einer – meist gleichzeitigen – Chemoradiotherapie in kurativer Absicht behandelt, aber die Überlebenschancen waren gering.
Die Daten der PACIFIC-Studie haben für diese Patient:innen einen deutlichen Fortschritt gebracht, schreiben Dr. Yufei Liu und Kolleg:innen vom MD Anderson Cancer Center, Houston. Personen mit Tumoren, die nach der Chemoradiotherapie nicht progredient sind, können nun eine einjährige konsolidierende Behandlung mit dem PD-L1-Inhibitor Durvalumab erhalten. So werden sowohl progressionsfreies als auch Gesamtüberleben signifikant verlängert und ein zusätzlicher Teil der Patient:innen hat eine Aussicht auf Heilung.
PFS und OS im Prüfarm weitaus niedriger
Bei der Indikationsstellung für den Checkpoint-Inhibitor wird jedoch nicht wie in der metastasierten Situation das Vorliegen von Treibermutationen berücksichtigt, für die es zielgerichtete Therapieoptionen gibt. Wie und ob diese Personen von der Konsolidierung mit Durvalumab profitieren, war bislang unklar und wurde nun in einer retrospektiven Kohortenstudie von den Forschenden untersucht.
Eingeschlossen wurden 104 Teilnehmende mit nicht-resezierbarem, lokal fortgeschrittenem NSCLC, die zwischen Juni 2017 und Mai 2020 eine definitive Chemoradiotherapie und eine Konsolidierung mit Durvalumab erhalten hatten. Bei allen war ein Mutationsprofil des behandelten Tumors erstellt worden. Berücksichtigt wurden:
- KRAS-Mutationen
- EGFR-Mutationen (Exon-19-Deletionen, Exon-20-Insertionen, Exon-21-Mutationen, v.a. L858R)
- HER2-Exon-20-Insertionen
- EML4-/ALK-Fusionen
- MET-Exon-14-Skipping-Mutationen
- NTRK2-Fusionen
- keine Treibermutationen
Primäre Endpunkte waren PFS und OS sowie das zweite progressionsfreie Überleben (PFS2).
Das Patient:innenkolletiv
Das mediane Alter der 104 Teilnehmenden betrug 65,1 Jahre. Unter ihnen waren 55 Frauen (53 %). Zudem hatten 85 Personen (88 %) früher einmal geraucht oder taten dies zum Zeitpunkt der Studie noch.
Insgesamt 43 der 104 Teilnehmenden wiesen eine der genannten Treibermutationen auf. Sie hatten mit median 8,4 Monaten eine deutlich kürzere progressionsfreie Überlebenszeit als diejenigen ohne Treibermutationen (40,1 Monate; HR 2,75; p < 0,001). Das schlechtere Abschneiden beim PFS war sowohl bei Vorliegen von KRAS-Mutationen als auch bei den anderen genetischen Alterationen zu sehen. Personen mit Treibermutation erreichten für das Gesamtüberleben einen Medianwert von 36,2 Monaten, bei denjenigen ohne Mutationen war der Median noch nicht erreicht. Der Unterschied war jedoch nicht signifikant (p = 0,24), wie die Autor:innen schreiben. Von den 63 Patient:innen, die nach der Durvalumabtherapie einen Progress entwickelten, erzielten Personen mit Nicht-KRAS-Treibermutationen eine PFS2-Zeit von median 13,7 Monaten, für alle übrigen lag sie bei median 4,4 Monaten (HR 0,37; p = 0,001).
Mutationsstatus ohne Einfluss auf Nebenwirkungen
Der wahrscheinlichste Grund hierfür: Alle Personen mit Nicht-KRAS-Treibermutationen erhielten gegen das Rezidiv eine zielgerichtete Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren, wie die Wissenschaftler:innen informieren. Bei der Häufigkeit von Toxizitäten von mindestens Schweregrad 2 spielte der Treibermutationsstatus keine Rolle.
Die Folgerung des Teams: Betroffene mit Treibermutationen im Lungentumor scheinen nicht in dem Maße von der Durvalumab-Konsolidierung zu profitieren wie diejenigen ohne solche Mutationen. Daher seien dringend Studien erforderlich, um zu klären, ob in solchen Fällen andere Behandlungsansätze – zusätzlich oder alternativ zu Durvalumab – gewählt werden sollten.
Quelle: Liu Y et al. JAMA Netw Open 2022; 5: e2215589; DOI:10.1001/jamanetworkopen.2022.15589
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Rund jeder zweite Lungentumor weist eine Mutation auf. Meist sind es Veränderungen in den Genen für KRAS oder EGFR.
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