Genetisches Risiko Lungenkrebs in der Erbmasse
Lungenkrebs steckt in den Genen.
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Etwa 10–15 % aller Bronchialkarzinome treten auf bei Menschen, die nie geraucht haben. Andere Risikofaktoren wie Passivrauchen, Radonexposition und Luftverschmutzung können bei ihnen eine Rolle spielen. Besonders bedeutsam sind in diesen Fällen genetische Risikofaktoren, schreiben Prof. Dr. Patrick Benusiglio, Genetiker an der Sorbonne Universität Paris, und Kollegen.
Zwei Syndrome steigern das Adeno-Ca-Risiko
Dass für die Karzinome auch eine genetische Veranlagung besteht, wird schon daraus ersichtlich, dass Verwandte ersten Grades von Lungenkrebspatienten ein um 50 % erhöhtes Erkrankungsrisiko haben. Ursache sind seltene Keimbahnmutationen, die autosomal-dominant vererbt werden. Vor allem zwei Syndrome steigern spezifisch das Risiko für Adenokarzinome der Lunge.
Das Li-Fraumeni-Syndrom wird hervorgerufen durch pathogene Varianten im TP53-Tumorsuppressor-Gen. Träger dieser Varianten schweben generell in größerer Krebsgefahr, besonders häufig beobachtet man bei ihnen neben den pulmonalen Adenokarzinomen Sarkome, Leukämien, Tumore von Gehirn, Plexus choroideus, Nebennierenrinde sowie prämenopausale Mammakarzinome. Bei den meisten dieser Patienten finden sich auch EGFR-Varianten.
Für eine genetische Abklärung auf ein TP53-assoziiertes Suszeptibilitätssyndrom nennen die Autoren klare Kriterien (s. Kasten). Im Mittelpunkt des Screenings bei Li-Fraumeni-Patienten steht heute eine jährliche Ganzkörper-MRT.
Wann nach TP53-Mutation suchen?
Eine genetische Abklärung auf ein TP53-assoziiertes Suszeptibilitätssyndrom sollte man unabhängig von der Raucheranamnese anstreben bei Patienten, die in einem Alter < 46 Jahre ein bronchiales Adenokarzinom entwickeln und bei denen eines der anderen mit der Mutation assozierten Malignome bereits aufgetreten ist. Außerdem sollte ein Adenokarzinom der Lunge bei Menschen < 50 Jahre mit einer somatischen EGFR-aktivierenden Mutation unabhängig von Rauch- und Familiengeschichte Grund für eine genetische Untersuchung sein.
Das EGFR-Suszeptibilitätssyndrom beruht meist auf Keimbahn-Varianten des T790M-Gens, seltener des V834L- oder des V843I-Gens, und scheint ausschließlich mit einem erhöhten Lungenkrebsrisiko assoziiert. Somatische T790M-Varianten können sich nach einer Therapie mit anti-EGFR-Tyrosinkinasehemmern (TKI) entwickeln. Finden sich T790M-Varianten bei Patienten, die solche Medikamente noch nicht erhalten haben, ist dies verdächtig in Bezug auf eine Keimbahnmutation. Die meisten damit assoziierten Karzinome weisen auch eine zweite somatische EGFR-aktivierende Variante auf.
Asymptomatische Träger frühzeitig zur MRT
Patienten mit TKI-naivem Lungen-Adenokarzinom, bei denen die Allelfrequenz der T790M-Variante oder der V834L- bzw. V843I-Variante zwischen 35 % und 60 % liegt, sollte man zur genetischen Beratung schicken. Die Autoren raten zum MRT-Screening alle zwei Jahre ab einem Alter von 20 Jahren für asymptomatische Träger. Neue Daten weisen darauf hin, dass auch Varianten des Brust- und Pankreaskrebs-Suszeptibilitätsgens ATM das Lungenkrebsrisiko steigern. Aber die Assoziation sei noch nicht ausreichend gesichert, um ein MRT-Screening zu begründen, so die Ärzte. Keimbahnmutationen des BRCA2-Gens begünstigen Bronchialkarzinome insgesamt wohl nicht. Lediglich die Variante K3326 scheint spezifisch mit dem Plattenepithelkarzinom der Lunge assoziiert zu sein. Ob das Genotypisieren auf diese Variante sinnvoll ist, sollte nach Ansicht der Autoren in prospektiven Kohorten geklärt werden. Aus heutiger Sicht gebe es noch nicht ausreichend Evidenz, um eine genetische Beratung und ein Screening zu empfehlen. Auch mit einer idiopathischen pulmonalen Fibrose (IPF) wächst die Gefahr für die Entwicklung von Lungenkrebs – nach einer Metaanalyse um mehr als das Sechsfache. Bis zu 20 % der Fälle von IPF sind familiär bedingt. In Familien, in denen Lungenfibrose und -krebs gehäuft auftreten, wurden vor allem Keimbahnmutationen der Surfactant-Gene SFTPA1 und SFTPA2 als genetische Risikofaktoren identifiziert. Bei derart doppelt Betroffenen, vor allem wenn sie jünger als 50 Jahre sind, sollte eine genetische Beratung einschließlich SFPA1/SFPA2-Keimbahn-Analyse erfolgen. Für IPF-Patienten – unabhängig vom genetischen Befund – empfehlen französische Leitlinien eine jährliche CT zum Krebsscreening. Die Leitlinien der American Thoracic Society enthalten keine solche Empfehlung.Quelle: Benusiglio PR et al. Eur Respir Rev 2021; 30: 210045; DOI: 10.1183/16000617.0045-2021
