Verlängert neben PFS auch OS

Es gibt eine Reihe von molekular definierten Subgruppen des Cholangiokarzinoms, darunter Rearrangements des Gens für den Rezeptor des Fibroblasten-Wachstumsfaktors (FGFR), für die auch bereits ein spezifischer FGFR-Inhibitor zugelassen ist. Etwa jedes achte intrahepatische und nur 1 % der extrahepatischen Cholangiokarzinome weisen Mutationen im Gen für das Stoffwechselenzym Isocitrat-Dehydrogenase 1 (IDH1) auf, die zentral an der Pathogenese des Tumors beteiligt sind, aber keine Rolle für die Prognose spielen.

Ivosidenib, ein oraler Inhibitor der mutierten Form des Enzyms, ist in den USA bereits zur Therapie der IDH1-mutierten akuten myeloischen Leukämie zugelassen. In einer Phase-1-Studie bei Patienten mit stark vorbehandeltem fortgeschrittenem Cholangiokarzinom war er mit einer medianen Überlebensdauer von über einem Jahr assoziiert, schreiben die Forscher um Professor Dr. ­Andrew X. Zhu vom Massachusetts General Hospital Cancer Center in Boston.

Vorteil nach Berücksichtigung des Cross-overs signifikant

In der Phase-3-Studie ClarIDHy­ verglichen die Wissenschaftler Ivosidenib in dieser Situation 2:1 gegen Placebo. Die 187 Teilnehmer hatten ein bis zwei Vortherapien erhalten. 43 der 61 Patienten im Placeboarm machten von der Möglichkeit eines Cross-overs zu Ivosidenib im Falle einer Progression Gebrauch.

Wie bereits zuvor berichtet worden war, verlängerte der IDH1-Inhibitor das progressionsfreie Überleben hochsignifikant (HR 0,37; p < 0,001). Der Vorteil kam weniger durch objektive Remissionen, dessen Rate nur 2 % erreichte, wie die Ärzte schreiben. Sondern vielmehr durch eine nahezu verdoppelte Rate an Krankheitsstabilisierungen von 51 % gegenüber 28 % unter Placebo.

In der Folgeanalyse liegen nun Daten für das Gesamtüberleben vor: Dieses war im Ivosidenib-Arm mit median 10,3 Monaten gegenüber 7,5 Monaten in der Kontrollgruppe numerisch verlängert. Der Unterschied war zunächst nicht signifikant (HR 0,79; p = 0,09). Berücksichtig­ten die Forscher jedoch das Cross-over, betrug die mediane Überlebenszeit im Kontrollarm lediglich 5,1 Monate (HR 0,49; p < 0,001).

Drei Patienten hatten schwere Toxizitäten durch die Therapie

Die Verträglichkeit war gut: Die häufigste Nebenwirkung vom Grad 3 oder höher war ein Aszites (9 % vs. 7 %). Prof. Zhu und Kollegen führen diesen auf die Grundkrankheit zurück. Ernste durch Ivosidenib ausgelöste Toxizitäten traten bei drei Patienten (2 %) auf: Hyperbilirubinämie Grad 4 und cholestatischer Ikterus bei einem Patienten, bei jeweils einem anderen Patienten ein verlängertes QT-Intervall vom Grad 2 und Pleuraerguss vom Grad 3. Es gab den Wissenschaftlern zufolge keine therapiebedingten Todesfälle. Zudem fiel die Lebensqualität unter Ivosidenib nicht schlechter aus als unter Placebo.

Quelle: Zhu AX et al. JAMA Oncol 2021; DOI: 10.1001/jamaoncol.2021.3836