Auf der Suche nach dem Ziel

Expert:innen empfehlen in der ESMO-Leitlinie grundsätzlich bei allen fortgeschrittenen und metastasierten Cholangiokarzinomen die molekulare Charakterisierung, auch wenn die Alterationen nicht in allen Lokalisationen häufig auftreten. Bevorzugt soll die parallele Sequenzierung mit Next Generation Sequencing (NGS) eingesetzt werden, berichtete Prof. Dr. Dr. Lukas Weiss vom Universitätsklinikum Salzburg. 

Die Testung der PD-L1-Expression spielt in der metastasierten Situation keine Rolle, da die empfohlenen Kombinationen von Durvalumab oder Pembrolizumab mit einer Chemotherapie (Gemcitabin plus Cisplatin) von dem Biomarker unabhängig eingesetzt werden. Im Hinblick auf mögliche Folgetherapien bietet sich bei Diagnose eines fortgeschrittenen oder metastasierten Cholangiokarzinoms die Testung auf Alterationen in den Genen IDH1, FGFR2, NTRK, BRAF, ERBB2, PIK3CA, BRCA 1 und 2 sowie MET und die Bestimmung des Mikrosatellitenstatus an. Dabei sind die Alterationen in den verschiedenen Lokalisationen unterschiedlich häufig. 

Intrahepatische Cholangiokarzinome weisen besonders oft genetische Veränderungen auf. Das gilt beispielsweise für die IDH1-Mutation, die bei etwa 20 % der intrahepatischen Cholangiokarzinome und deutlich seltener bei extrahepatischen Cholangiokarzinomen oder Gallenblasenkarzinomen nachgewiesen wird. Das spiegelte sich in der Studie ClarIDHy zur Therapie mit dem IDH1-Inhibitor Ivosidenib wider. In der Verum-Gruppe hatten 89,5 % der Patient:innen mit IDH1-mutiertem Tumor ein intrahepatisches, 4 % ein extrahepatisches/perihiläres Karzinom und bei 6,5 % war die Lokalisation nicht dokumentiert. Die Therapie mit Ivosidenib führte zu einem medianen progressionsfreien Überleben von 2,7 Monaten (Placebo: 1,4 Monate). Das mediane Gesamtüberleben betrug mit Ivosidenib 10,3 Monate, mit Placebo, adjustiert für das Cross-over, 5,1 Monate.

Zielgerichtete Therapie bei Cholangiokarzinomen

Eine FGFR2-Fusion lässt sich fast nur bei intrahepatischen Cholangiokarzinomen finden. Entsprechend waren in der Studie FIGHT-202 mit Pemigatinib 99 % der vorbehandelten Patient:innen mit FGFR2-alteriertem Tumor an einem intrahepatischen Cholangiokarzinom erkrankt. Die zielgerichtete Therapie mit Pemigatinib erzielte eine Ansprechrate von 37 %. Das mediane PFS betrug 9,1 Monate, das mediane OS 17,5 Monate. FOENIX-CCA2, die Zulassungsstudie für Futibatinib, schloss von vornherein nur Patient:innen mit vorbehandeltem fortgeschrittenem intrahepatischem Cholangiokarzinom und FGFR2-Fusion oder -Rearrangement ein. Die Ansprechrate lag unter Futibatinib bei 42 %, das mediane PFS bei 9 Monaten, das mediane OS bei 21,7 Monaten.  

Eine gleichmäßigere Verteilung auf die Cholangiokarzinom-Lokalisationen zeigt die HER2-Überexpression. Laut Prof. Weiss sind etwa 7 % der intrahepatischen, 15 % der extrahepatischen und 20 % der Gallenblasenkarzinome HER2-positiv. In der Studie HERIZON-BTC-01 mit dem bispezifischen Antikörper Zanidatamab wies etwa die Hälfte der an einem HER2-positiven Karzinom der Gallenwege erkrankten Patient:innen ein Gallenblasenkarzinom, 29 % ein intrahepatisches und 20 % ein extrahepatisches Gallengangskarzinom auf. Vorläufige Ergebnisse belegen eine hohe Potenz des Wirkstoffs, sagte Prof. Weiss. Patient:innen mit einer HER2-Überexpression in der Immunhistochemie (IHC 2+ oder 3+) sprachen zu 41,3 % auf diese Therapie an. 

Auch wenn diese und andere molekulare Alterationen bei den verschiedenen biliären Karzinomen unterschiedlich häufig vorkommen, rechtfertigt das keine Vorselektion, betonte Prof. Weiss. Er stellte klar: Es sollten alle fortgeschrittenen Cholangiokarzinome breit getestet werden.

Quelle:
Weiss L. DGHO-Jahrestagung 2024; Vortrag V295