In etwa 4–7 % der Fälle mit metastasiertem Kolorektalkarzinom werden Defekte in DNA-Reparaturmechanismen berichtet. Dazu gehören z. B. eine hohe Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) oder eine DNA-Mismatch-Reparaturdefizienz (dMMR). Unter einer Standardchemotherapie hatten Betroffene bislang eine entsprechend schlechte Prognose. Mit dem therapeutischen Ansatz der Checkpoint-Blockade hat sich dies in den letzten Jahren geändert, schreibt ein Team um Prof. Dr. Thierry André von der Sorbonne Universität in Paris.

Vor allem die Kombination der Checkpoint-Inhibitoren Nivolumab und Ipilimumab hat sich zuletzt bei mehreren Tumorarten als effektiv erwiesen. In einer offenen Phase-3-Studie untersucht das Team aktuell die duale Checkpoint-Blockade bei vorbehandeltem metastasiertem Kolorektalkarzinom mit bestätigtem MSI-H/dMMR-Status. Die Teilnehmenden wurden im Verhältnis 2:2:1 per Zufallsprinzip einer Behandlung mit Nivolumab plus Ipilimumab oder einer Nivolumab-Monotherapie oder einer Chemotherapie zugewiesen. In einer Zwischenanalyse bewerteten die Forschenden den ersten primären Endpunkt – das progressionsfreie Überleben unter einer Erstlinientherapie mit Nivolumab plus Ipilimumab im Vergleich zur Chemotherapie bei systemisch nicht vorbehandelten Patientinnen und Patienten.

Die doppelte Checkpoint-Blockade zeigte sich bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 31,5 Monaten der Chemotherapie signifikant überlegen: Nach zwölf Monaten betrug die Rate des progressionsfreien Überlebens unter Nivolumab plus Ipilimumab 79 %, unter der Chemotherapie lag sie bei 21 %. Nach 24 Monaten lebten noch knapp drei Viertel (72 %) der Teilnehmenden unter der Kombitherapie progressionsfrei, aber nur 14 % derer unter Chemotherapie. Das Team berechnete zusätzlich die sogenannte begrenzte mittlere Überlebenszeit: Diese war nach 24 Monaten mit 19,2 Monaten unter der Kombination um 10,6 Monate länger als unter der Chemotherapie (8,6 Monate). Der Vorteil im progressionsfreien Überleben zeigte sich für alle Subgruppen. Die kombinierte Immuntherapie wurde gut vertragen: Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse von Grad 3 oder 4 traten bei 23 %, im Chemotherapiearm bei 48 % der Studienteilnehmenden auf.

Quelle: André T et al. N Engl J Med 2024; 391: 2014-2026; doi: 10.1056/NEJMoa2402141