MODY-Diabetes: Vermeintliche Typ-1-Diabetespatientin zeigt raschen renalen Progress
Dr. Amina Lösment-Wendelmuth teilt hier die Kasuistik ihrer Patientin, deren Nephropathie sich sehr schnell verschlechterte.
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Ein Gentest bei der jungen Frau ergab eine heterozygote HNF1A-Mutation (Exon 4, c824A>T), dieselbe Mutation war bereits bei der Mutter festgestellt worden. Im Gegensatz zur Patientin entwickelten weder Mutter noch Tante eine Nephropathie.
Der Anstieg des Serum-Kreatinins der 31-Jährigen war rasch progredient: 2016 war ein Serum-Kreatinin von 0,8 mg/dl verzeichnet worden, bei Aufnahme (Januar 2018) betrug der Wert bereits 2,2 mg/dl. Im weiteren Verlauf stieg das Serum-Kreatinin bis auf 4 mg/dl. Dieser Anstieg korrelierte mit der Dosis des eingenommenen Diuretikums und der RAAS-Blockade. Im weiteren Verlauf schwankten die Kreatininkonzentrationen in Abhängigkeit von der Diuretika-Dosis und der RAAS-Hemmung zwischen 3,0 und 4,5 mg/dl, was etwa einer eGFR zwischen 25 und 15 ml/min entspricht.
Aktuell befindet sich die Patientin im Stadium der präterminalen Niereninsuffizienz und wurde hinsichtlich einer kombinierten Nieren- und Pankreastransplantation informiert. Als Cut-off gilt hier eine eGFR von unter 25 ml/min.
Ca. 200 verschiedene HNF1A-Mutationen sind beschrieben
Der „Maturity-onset diabetes of the young“ (MODY) kann als Erwachsenendiabetes bezeichnet werden, der im Jugendalter auftritt. Es handelt sich um einen monogen autosomal-dominanten Erbgang.
Wann sollte man an einen MODY denken?
- geringeres oder nur mäßiges Übergewicht - jüngere Patienten, typisches Manifestationsalter vor dem 25. Lebensjahr - positive FamilienanamneseWann sollte bei Diabetespatienten eine Nierenbiopsie durchgeführt werden?
- beim Auftreten eines nephrotischen Syndroms - bei MODY-Patienten mit einem raschen renalen Progress, um eine akute nichtdiabetische Nierenerkrankung auszuschließen - beim Vorliegen eines aktiven Urinsediments
Aktuell sind 11 Mutationen von Genen des Glukosestoffwechsels bekannt, die zu einer pankreatischen Beta-Zell-Dysfunktion mit reduzierter Insulinsekretion führen. Betroffen sind etwa 2–5 % aller Diabetespatienten.¹ Die beiden Unterformen MODY2 und -3 treten hierbei am häufigsten auf (ca. 80 %)², wie auch in dem hier geschilderten Fallbeispiel.
Klinische Präsentation selbst innerfamiliär hoch variabel
MODY3 ist charakterisiert durch eine schwer gestörte Insulinsekretion und eine erhaltene Sensitivität für Sulfonylharnstoffe. In seltenen Fällen tritt eine Leberadenomatose auf. Die klinische Präsentation von MODY3 ist selbst innerfamiliär hoch variabel und reicht von normoglykämen Mutationsträgern bis hin zu hochsymptomatischen Hyperglykämien, unabhängig vom Alter. Genetisch verändert ist der Hepatic Nuclear Factor 1 Alpha (HNF1A). HNF1A ist ein Transkriptionsfaktor, der die Expression von Leber- und Beta-Zell-spezifischen Genen steuert.³ Bislang sind ca. 200 verschiedene HNF1A-Mutationen beschrieben worden, die molekularen Charakteristika könnten eine Rolle im Ausprägungsgrad der Erkrankung spielen.⁴ Unter den Mutationen, die für MODY verantwortlich sind, sind nur die Defekte in HNF1A (MODY3) und HNF1B (MODY5) assoziiert mit spezifischen renalen Phänotypen, unabhängig vom Vorliegen einer diabetischen Nephropathie.⁵ HNF1A und HNF1B sind Transkriptionsfaktoren, die die Entwicklung von Leber-, Pankreas- und Nierengewebe steuern. Patienten mit MODY5 zeigen gehäuft Nierenzysten, familiäre hypoplastische glomerulozystische Nierenerkrankungen sowie renale Malformationen. Bei MODY3 wurden renale Malformationen nur sporadisch beschrieben. HNF1A kontrolliert die Expression des SGLT2-Transporters und führt bei MODY3 zu einer geringeren Expression. Patienten mit HNF1A-Mutation haben deshalb eine geringere renale Schwelle für Glukose und leiden gehäuft unter Glukosurie.⁶Welche Patienten profitieren von einer Transplantation?
Um herauszufinden, welche Patienten mit positiver C-Peptid-Konzentration und fortgeschrittener diabetischer Nephropathie von einer simultanen Nieren-Pankreas-Transplantation profitieren, müssen die Patienten mit einem MODY3 identifiziert werden. Die simultane Nieren-Pankreas-Transplantation ist bereits eine etablierte Therapieoption für C-Peptid-negative Patienten mit Typ-1-Diabetes und terminaler Niereninsuffizienz. Im Vergleich zur Dialyse oder alleinigen Nierentransplantation wird durch die simultane Nieren-Pankreas-Transplantation eine höhere Lebensqualität und eine reduzierte Mortalität erreicht.⁷ Hilfreich kann auch die Anwendung eines MODY-Rechners sein, der anhand von klinischen Charakteristika das relative Risiko eines Patienten, an einem MODY zu leiden, berechnet. Dies erleichtert die Entscheidung, welchem Patienten ein Gentest angeboten werden sollte.⁸Fazit für die Praxis
Bei jüngeren, C-Peptid-positiven Diabetespatienten mit einer positiven Familienanamnese sollte ein Gentest hinsichtlich eines MODY erwogen werden.
- Hilfreich in der Entscheidungsfindung kann die Anwendung eines MODY-Risiko-Rechners sein.
- Die Therapie eines MODY3 kann mit einem Sulfonylharnstoff begonnen werden.
- Die Dosisreduktion einer RAAS-Blockade kann bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz wieder zu einem GFR-Anstieg führen.
- MODY-Patienten können für eine präemptive Nieren-Pankreas-Transplantation vorgeschlagen werden.
Quellen:
¹ Yamagata K et al. Nature 1996; 384: 458-460; DOI: 10.1038/384458a0
² Übersichtsartikel „Alles über MODY“ der Deutschen Diabetes Hilfe
³ Holmkvist J et al. Diabetologia 2006; 49: 2882-2891; DOI: 10.1007/s00125-006-0450-x
⁴ Bellanne-Chantelot C et al. Diabetes 2008; 57: 503-508; DOI: 10.2337/db07-0859
⁵ Poitou C et al. Transplant International 2012; 25: 564-572; DOI: 10.1111/j.1432-2277.2012.01458.x
⁶ Stride A et al. Diabetes Care 2005; 28: 1751-1756; DOI: 10.2337/diacare.28.7.1751
⁷ Saudek F et al. Transplantation 2004; 77: 1298-1301; DOI: 10.1097/01.TP.0000119721.35506.A7
⁸ Shields BM et al. Diabetologia 2012; 55: 1265-1272; DOI: 10.1007/s00125-011-2418-8
