Tumor-Mikroumgebung lässt Therapien scheitern
Resistenzmechanismen gehen nicht nur direkt vom Krebsgewebe aus.
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„Wir werden verschiedene Ansätze verfolgen müssen, um Therapieresistenzen erfolgreich zu umgehen“, erklärte Professor Dr. Christian Posch vom Hautkrebszentrum des Klinikums rechts der Isar, TU München. Die therapeutische Zukunft sieht der Experte deshalb in der personalisierten Medizin. Nötig dafür wird aber ein umfassendes Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen und Interaktionen sein sowie der spezifischen Zielstrukturen und der entsprechenden Medikamente. Ein Ansatzpunkt sind Behandlungen, die die Mikroumgebung des Tumors so modifizieren, dass auch von dort die Pathogenese beeinflusst werden kann.
Mehr Grundlagenforschung, spezifischere Medikamente
Die Resistenzentwicklung ist ganz offensichtlich kein monodirektionales Geschehen, betonte Prof. Posch. Vermutlich spielen auch zahlreiche Interaktionen zwischen den verschiedenen Signalwegen und der Tumormikroumgebung eine Rolle. Zudem können in einem Signalweg mehrere unterschiedliche Mutationen vorliegen. All dies mache die Sache kompliziert. „Wir können mittlerweile zwar sehr gut sequenzieren, aber die Daten noch nicht ausreichend gut interpretieren“, gab der Referent zu bedenken. „Wir brauchen mehr Grundlagenforschung, um herauszufinden, warum eine Therapie nicht mehr funktioniert, und müssen auf dieser Grundlage spezifische Medikamente entwickeln.“
Wege des Widerstands
Resistenzen gegenüber Kinasehemmern entwickeln sich in der gesamten für die Tumorentstehung relevanten Signalkaskade. Ausgangspunkt sind meist Mutationen im Signalweg oder aber Veränderungen, die zu „Splice“-Varianten führen, sodass der eingesetzte Wirkstoff nicht mehr binden kann. Viele Tumoren sind zudem in der Lage, über andere Signalwege die Proliferation aufrechtzuerhalten, sodass ein verwendetes Präparat klinisch nicht die gewünschte Wirkung erzielt. Die Kenntnisse darüber, wo es zu Resistenzentwicklungen kommen kann, sind relativ profund, sagte Prof. Posch. Die zugrundeliegenden Ursachen bleiben dagegen weiterhin unklar.
Einen vielversprechenden Ansatz sieht der Spezialist zum Beispiel beim fortgeschrittenen Melanom in der kombinierten Behandlung aus zielgerichteten Substanzen und Checkpoint-Inhibitoren. Es gebe eine präklinische Evidenz dafür, dass eine kurzzeitige Kombinationstherapie aus MEK- und BRAF-Inhibitor die Tumormikroumgebung für eine nachfolgende Immuntherapie derart modulieren kann, dass diese besser wirkt. Im präklinischen Modell etwa fördere diese Inhibition die Freisetzung von Neo-Antigenen und könne die Immunogenität des Tumors steigern.
Auch über lokale ablative Verfahren bzw. eine niedrig dosierte Bestrahlung lässt sich die Mikroumgebung des Tumors scheinbar derart verändern, dass eine Immuntherapie besser anschlägt, ergänzte Privatdozent Dr. Niels Halama von der Abteilung Translationale Immuntherapie am Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg. Es gebe Hinweise, dass dadurch T-Zellen vermehrt in das Tumorgewebe einströmen und deren Dichte dadurch deutlich steigt. „Wir verbinden mit diesen Beobachtungen die Chance bzw. Hoffnung, die Wirksamkeit der Immuntherapie weiter zu erhöhen“, betonte Dr. Halama.
Um das Verständnis der immunologischen Prozesse zu vertiefen, wurde am NCT in Heidelberg ein vollständig humanes, präklinisches Explant-Modellsystem entwickelt, das die Tumormikroumgebung einzelner Patienten detektieren kann. Zudem wird versucht, über computergestützte Modelle besser zu verstehen, wie sich Immunantworten regulieren, um daraus neue Therapien zu entwickeln, so der Referent.
Quelle: 29. Deutscher Hautkrebskongress
