Die Leber sei das paradigmatische Organ für eine entzündungsinduzierte Karzinogenese, so Prof. Dr. Mathias Heikenwälder, Leiter der Abteilung Chronische Entzündung und Krebs am DKFZ in Heidelberg. Neben Viren und Alkohol ist die Fettleber ein zentraler Treiber für die Entstehung hepatozellulärer und cholangiozellulärer Karzinome. Die Fünf-Jahres-Überlebensrate liegt in Deutschland bei 17 %. Etwa jede:r vierte Deutsche hat eine steatotische Leber, erinnerte er. Problematisch wird es, wenn entzündliche Prozesse hinzukommen und sich eine nicht-alkoholische Steatohepatitis entwickelt – Prävalenz etwa 3–5 %. Im Verlauf kann es zur Leberfibrose und Leberzirrhose kommen, einem hohen Risikofaktor für Leberkrebs. Dabei ist der Weg über die Zirrhose nicht zwingend: Etwa 20 % aller Leberkrebsfälle entstehen aus einer Steatohepatitis. 

Ähnliche Histopathologie in der Mausleber

Aus Sicht von Prof. Heikenwälder eignen sich Mäuse gut, um molekulare und zelluläre Mechanismen der Leberkrebsentstehung abzubilden: „Wir können die Histopathologie und die Pathophysiologie der Erkrankung an Mäusen wirklich reproduzieren.“ Zum Beispiel im Hinblick auf die Entzündungsprozesse durch ungesunde Ernährung, auf die Entstehung von Leberzellkarzinomen, bis hin zu deren Genetik.

Kontrollierter Vergleich von Ernährungsplänen

Ein Ergebnis war, dass von T-Zellen ausgeschüttete Zytokine die Hepatozyten in die Steatose treiben. Werden die Zytokine blockiert, betreiben die Hepatozyten wieder einen normalen Stoffwechsel. „Das heißt, wenn man die Entzündung stoppt, bekommt man auch die Fettleber weg. Beim Menschen ließ sich dies über eine Plättchenhemmung mit ASS erreichen. „Am DKFZ versuchen wir nun, einen Antikörper zu entwickeln, der die Plättchen unterdrückt, ohne die Nebenwirkung von Blutungen zu haben.“

Darüber hinaus untersucht die Arbeitsgruppe, ob es Ernährungsstrategien gibt, die präventiv oder therapeutisch die Leberverfettung und auch den Leberkrebs reduzieren können. Dazu gehören kalorische Restriktion, Intervallfasten, bei dem die Zeit der Nahrungsaufnahme unabhängig von der Gesamtkalorienzufuhr begrenzt wird, und intermittierendes Fasten. Bei Letzterem wird an ein oder zwei Tagen pro Woche 24 Stunden lang auf Nahrung und kalorienhaltige Flüssigkeit verzichtet. An den anderen Tagen gibt es keine Kalorienbeschränkung. Verglichen wurden drei Gruppen: Intermittierendes Fasten (IF) mit „Western Diet“, reich an Fett, Cholesterin und Zucker, Tiere unter Western Diet ohne Fasten sowie Mäuse unter Normaldiät.

Tatsächlich verbesserten sich bei den Mäusen der IF-Gruppe zahlreiche Parameter und zwar unabhängig von der Gesamtkalorienaufnahme im Vergleich zu den Western-Diet-Mäusen: Adipositas und Fettleber wurden reduziert, Fettsäureoxidation und Ketogenese gefördert, lipogener Anabolismus und Entzündungen gehemmt. Zudem traten weniger Fälle von Leberkrebs auf. Vier Punkte waren für den Erfolg von IF entscheidend. Erstens musste das Fasten in die aktive Phase fallen. Zweitens die Dauer des Fastens: 24 Stunden waren nötig, um molekulare und zelluläre Veränderungen sowie Auswirkungen auf das Gewicht zu beobachten. Drittens waren zwei Fastentage nötig und viertens die Zusammensetzung der Nahrung. Je ungesünder, desto aggressiver musste gefastet werden.

Molekular vermittelt wurde die Fastenreaktion durch PPARa und PCK1: „Diese werden durch das Fasten angeschaltet, was hilft, den Metabolismus in Gang zu bringen.“ Die Kombination von PPARa- und PCK1-Agonisten soll jetzt klinisch geprüft werden.

Multizentrische Studie bei übergewichtigen Menschen

Nun soll der Einfluss der Ernährung auf die Lebergesundheit bei übergewichtigen Menschen analysiert werden. In einer Studie werden dazu zwei Diäten über drei Monate verglichen: Intervallfasten mit 16 Stunden täglichem Fasten und ein intermittierendes Fasten an zwei Tagen. Erfasst werden unter anderem körperliche Aktivität, Essenszeiten, AHDL/LDL, Leberwerte, Blutzuckerspiegel und Entzündungsparameter, hinzu kommt eine Leberbiopsie. Die Kalorienzufuhr ist nicht limitiert.

Quelle:
DKFZ-Presseworkshop 2024: Forschen für eine wirksamere Krebsprävention