Welche Signalwege fördern die Progression des Smoldering Multiplen Myeloms?
Mittels Next-Generation-Sequencing wurde das Genom von 214 SMM-Patienten analysiert.
© tilialucida – stock.adobe.com
Bevor ein Multiples Myelom sein symptomatisches Gesicht zeigt, haben einige Patienten bereits die asymptomatische Vorgängerläsion „Smoldering Multiple Myeloma“, kurz SMM. Betroffene tragen eine jährliche Wahrscheinlichkeit von 10 %, ein manifestes Myelom zu entwickeln. Um das Progressionsrisiko von Hochrisikopatienten abzuschätzen, nutzen Ärzte überwiegend klinische Modelle. Absolut präzise funktionieren diese jedoch nicht, bemängeln Dr. Mark Bustoros vom Dana-Farber Cancer Institute in Boston und Kollegen. Nach allem, was man heute über Onkologie wisse, dürften letztlich genetische Faktoren der Progression zugrunde liegen.
Um die bestehenden Vorhersagemodelle dahingehend zu erweitern, untersuchten die Forscher 214 SMM-Patienten molekulargenetisch. Dafür nutzten sie Techniken des sogenannten Next-Generation-Sequencing, mit dessen Hilfe sich die menschliche DNA spezifischer und schneller sequenzieren lässt. Dazu gehört unter anderem die vollständige Exomsequenzierung, die für 166 Teilnehmer durchgeführt wurde. Bei den restlichen 48 Patienten fahndeten die Kollegen mittels „deep targeted sequencing“ nach verdächtigen Genen.
Drei Regulationswege als unabhängige Risikofaktoren
Die meisten genetischen Veränderungen, die für eine Progression zum Myelom notwendig sind, hatten zum Zeitpunkt der SMM-Diagnose bereits stattgefunden. Vor allem Veränderungen in drei zellulären Regulationsbereichen erwiesen sich als von den klinischen Parametern unabhängige Risikofaktoren:
- im MAP-Kinase-Signalweg (Einzelnukleotid-Varianten in den KRAS- und NRAS-Genen),
- in Genen von DNA-Reparatur-Mechanismen (Deletion 17p, Mutationen in TP53 und ATM),
- Translokationen oder Veränderungen in der Kopienzahl des MYC-Onkogens.
Diese Befunde konnten in einer externen Validierungskohorte bestätigt werden: SMM-Patienten mit jeder der drei Veränderungen wiesen ein erhöhtes Risiko für das Fortschreiten der Erkrankung auf. Zudem waren Mutationen in Genen der APOBEC-Familie bei jenen Teilnehmern häufiger zu finden, deren Krankheit progredient war. Ebenso korrelierten diese mit einer höheren Progressionsgeschwindigkeit.
Quelle: Bustoros M et al. J Clin Oncol 2020; 38: 2380-2389; DOI: 10.1200/JCO.20.00437
