AML - Neue Klasse von Mutationen entdeckt

DH1-Mutationen vermindern die Aktivität des IDH1-Enzyms bei der Reduktion von Isocitrat zu α-Ketoglutarat. Stattdessen kommt es zu einer Anreicherung von R(2)-2-Hydroxyglutarat. Dadurch wird der HIF-1α-Signalweg (Hypoxia-inducible factor 1α) induziert, der mit der Regulierung des Überlebens von myeloiden Zellen in Verbindung gebracht wird.

Dr. Susanne Schnittger und Kollegen vom Münchner Leukämie-Labor untersuchten 999 Patienten mit AML, davon 681 mit normalem Karyotyp (Abstract LBA-3). Insgesamt wiesen die Blasten von 93 Patienten (9,3 %) eine Mutation im gleichen Kodon des IDH1-Gens auf wie in der US-amerikanischen Kohorte. Die Häufigkeit unterschied sich nicht signifikant zwischen den Subgruppen mit primärer AML, sekundärer AML nach MDS und therapiebedingter AML. Frauen allerdings waren nahezu doppelt so häufig vertreten wie Männer (12,3 vs. 6,7 %, p = 0,03).

Mutationen treten hauptsächlich bei Patienten mit intermediärem Risiko auf

Auch der Karyotyp beeinflusste die Frequenz der IDH1-Mutationen: Bei normalem Karyotyp waren 10,1 %, bei aberranten Karyotypen 7,5 % der Patienten betroffen. Überhaupt nicht kamen die IDH1-Mutationen bei Patienten mit inv(16), t(8;21), t(6;9), t(11q23), inv(3) und komplex aberrantem Karyotyp vor. Hingegen wiesen zwei von 27 Patienten (7,4 %) mit akuter Promyelozyten-Leukämie eine Mutation im IDH1-Gen auf. Diese Mutationen treten also überwiegend in den Patientengruppen mit intermediärem Risiko (wie es durch die Zytogenetik definiert wird) auf (11,8 vs. 1,5 % bei den übrigen Patienten, p < 0,001).

Welche Rolle spielen die zusätzlichen Mutationen?

Die IDH1-Mutationen beeinflussten die Prognose ungünstig: Der Medianwert für das ereignisfreie Überleben lag bei den betroffenen Patienten deutlich niedriger als in der Gesamtpopulation (272 vs. 456 Tage, p = 0,007) oder bei Patienten mit intermediärem Risiko, aber ohne mutiertes IDH1-Gen (272 vs. 449 Tage, p = 0,008). Bei Patienten mit einer Mutation im NPM1-Gen waren IDH1-Mutationen signifikant häufiger als bei denen mit Wildtyp-NPM1 (12,4 vs. 8,0 %, p = 0,019). Umgekehrt war bei beinahe der Hälfte der Patienten mit IDH1-Mutationen auch NPM1 mutiert.

Vor allem in der Gruppe mit Wildtyp-NPM1, aber insgesamt geringerer IDH1-Mutationshäufigkeit, war das ereignisfreie Überleben erheblich reduziert (244 vs. 414 Tage, p = 0,038); ein Effekt, der auch in einer Multivarianzanalyse einen noch zumindest starken statistischen Trend zeigte (p = 0,089).
Die prognostisch günstigen NMP1-Mutationen scheinen also die ungünstigen Auswirkungen der IDH1-Mutationen zumindest teilweise zu kompensieren.

Bei aktuer myeloischer Leukämie sind Mutationen prognostisch ungünstig

Lediglich bei 22 % der Patienten mit IDH1-Mutationen waren diese die einzigen bisher erkannten genetischen Veränderungen; bei allen anderen wurde mindestens eine weitere Mutation detektiert. Die Mutationen im IDH1-Gen, so Dr. Schnittger, sind damit als neue Klasse von Mutationen bei der AML bestätigt, die insbesondere mit NPM1-Mutationen assoziiert sind und die Prognose der betroffenen Patienten verschlechtern. Diese Diskrepanz kann mehrere Gründe haben, sagt Dr. Schnittger.

So entsteht nach heutigem Wissen kein Tumor aufgrund einer einzelnen Mutation. IDH1-Mutationen kommen bei der AML und bei Gliomen vor, aber die „zusätzlichen“ Mutationen werden sich bei beiden Erkrankungen weitgehend unterscheiden. Bei Gliomen sind sie wahrscheinlich eher günstiger, bei der AML – insbesondere mit NPM1-Wildtyp – wohl eher prognostisch ungünstiger. Außerdem führen IDH1-Mutationen im Stoffwechsel zu einer Anhäufung von R(2)-2-Hydroxyglutarate (2HG), die möglicherweise für hämatopoetische Zellen schädlicher sind als für Gliomzellen.

51st ASH Annual Meeting and Exposition, New Orleans, USA