Neue Impulse für die AML-Therapie

Bereits 1973 wurde das 3+7-­Schema zur Induktion bei akuter myeloischer Leukämie (AML) publiziert, ohne dass bislang eine andere Option eine Überlegenheit gezeigt hätte. Auch dieses Jahr konnten nicht alle vorgestellten Studienergebnisse überzeugen. So war in der Phase-III-Studie SWOG S1203 Idarubicin plus Hochdosis-Cytarabin mit oder ohne Vorinostat dem Standard weder hinsichtlich ereignisfreiem noch progressionsfreiem und Gesamtüberleben überlegen und bei Patienten mit güns-tiger Zytogenetik sogar unterlegen (Abstract #901).

Liposomen für bessere Tolerabilität

Dagegen gibt eine explorative Analyse einer Phase-III-Studie mit CPX-351, einer liposomalen Zubereitung von Daunorubicin und Cytarabin in einem molaren Verhältnis von 5 : 1, mehr Grund zur Hoffnung. Die Induktion mit CPX-351 wurde bei 309 Patienten mit einer sekundären AML mit hohem Risiko randomisiert mit 3+7-Standardinduktion verglichen (Abstract #906).

Laut Professor Dr. Jeffrey E. Lancet, Moffitt Cancer Center, Tampa, könnte CPX-351 bei sehr schlechter Prognose die Chancen für eine erfolgreiche Transplantation verbessern. Im Vergleich hatten mehr der 60 bis 75 Jahre alten Patienten mit CPX-351 eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (alloHCT) erhalten (34 vs. 25 %), insbesondere auch mehr über 70-Jährige.

Dies führte Prof. Lancet darauf zurück, dass die Patienten wegen einer geringeren Morbidität und Mortalität bei Induktion mit CPX-351 auch bei Transplantation in einer besseren Konstitution seien. Zudem war die 100-Tage-Mortalitätsrate nach Transplantation bei Induktion mit CPX-351 um 53 % verringert (9,6 vs. 20,5 %).

Die Analysen sollen laut Prof. Lancet nun auch auf jüngere Hochrisikopatienten ausgewertet werden – für Nicht-Hochrisiko-Patienten konnte dagegen kein Vorteil für die Induktion mit CPX-351 gegenüber dem 3+7-Schema gezeigt werden.

Alternatives gegen CD33-gerichtetes Konjugat

Vadastuximab Talirin ist ein Konjugat aus einem gegen das Oberflächenantigen CD33 von myeloiden Zellen gerichteten Antikörper und dem Zytostatikum Pyrrolobenzodiazepin, das in je zwei Dimeren an einen Antikörper gekoppelt ist. Nach der Bindung an das Oberflächenantigen CD33 wird das Konjugat internalisiert und der zytotoxische Wirkstoff zum Zellkern transportiert, wo er über ein Vernetzen der DNA zum Zelltod führt.

Nach einer Phase-Ib-Studie mit 42 AML-Patienten im Alter von 18 bis 65 Jahren kann eine einmalige Gabe dieses Konjugats sicher mit dem 3+7-Schema kombiniert werden (Abstract #211). Laut Dr. Harry Erba vom Krankenhaus der Universität Alabama, Birmingham, USA, kommt es nicht zu mehr ­myelosuppressiven Nebenwirkungen als bei der Standardinduktion ohne das Konjugat erwartbar. Eine Grad-3/4-Leberwerterhöhung wurde nur bei einem Patienten beobachtet, beim ebenfalls gegen CD33 gerichteten Immunkonjugat Gemtuzumab Ozogamicin sei das häufiger, berichtete Dr. Erba.

Mit Vadastuximab Talirin kam es bei 60 % der Patienten zu einem Komplettansprechen (CR) und weiteren 17 % CR mit imkompletter Thrombozytenerholung (CRi). 30 der 32 so gut ansprechenden Patienten hatten dieses Behandlungsergebnis bereits nach einem Zyklus erreicht, 25 (78 %) wiesen keine minimale Resterkrankung (MRD) mehr auf.

Eine Phase-II-Studie, die das Konjugat zusätzlich zum 3+7-Schema mit dem 3+7-Schema alleine vergleicht, ist geplant.

Hemmung der Neddylierung als neuer Therapieansatz

Die Neddylierung ist ein Weg zur posttranslationalen Modifizierung von Proteinen über Nedd8 (engl.: neural-precursor-cell-expressed de- velopmentally down-regulated 8). Der Prozess ist in vielen Malignomen dysreguliert. Seine selektive Hemmung wird deshalb als neue Therapieoption untersucht.

Der erste Vertreter solcher Hemmstoffe, Pevonedistat, wurde in einer Phase-I-Studie bei älteren Patienten mit de novo oder sekundärer AML, die für eine intensive Therapie nicht infrage kamen, in Kombination mit Azacitidin eingesetzt. 60 % der Patienten sprachen auf die Therapie an, 37 % mit einem CR, 10 % mit einem CRi (Abstract #98). Ein Ansprechen trat zu 61 % in den ersten beiden sowie zu 90 % in den ersten vier Zyklen auf und hielt im Median 8,3 Monate an. D

ie häufigsten Grad-3/4-Nebenwirkungen waren Anämie und febrile Neutropenie (28 %), Thrombozytopenie (21 %), Neutropenie (18 %) und Pneumonie (15 %). Die Kombination wird derzeit in einer Dosis von 20 mg Pevonedistat/m² plus 75 mg Azacitidin/m² in einer Phase-II-Studie geprüft.

Quelle: Kongressbericht