Biomarker für Ansprechen auf Patritumab-Deruxtecan gesucht
Neue Studiendaten deuten darauf hin, dass Brustkrebs Patient:innen von dem neuen gegen HER3 gerichteten ADC Patritumab-Deruxtecan profitieren.
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HER3 hat selbst keine Proteinkinaseaktivität, bildet aber mit HER2 Dimere. Eine HER3-Überexpression ist bei verschiedenen soliden Tumoren mit einer ungünstigen Prognose assoziiert. Patritumab-Deruxtecan (HER3-DXd) ist ein neues gegen HER3 gerichtetes ADC, das in der Phase-1/2-Studie ICARUS-BREAST01 geprüft wurde. Personen mit HR+/HER2- oder HER2low fortgeschrittenem Mammakarzinom, deren Erkrankung nach einem CDK4/6-Inhibitor, einer endokrinen Behandlung und einer Chemotherapielinie progredient wurde, nahmen teil. Eine Vorbehandlung mit Trastuzumab-Deruxtecan war nicht erlaubt. Neben Wirksamkeit und Sicherheit des ADC untersuchten die Autor:innen auch Prädiktoren für Ansprechen und Resistenz.
Die Betroffenen erhielten HER3-DXd in einer Dosis von 5,6 mg/kg alle drei Wochen. Nach einer ersten Analyse war in einem Amendment die HER3-Überexpression als Einschlusskriterium in die Studie aufgegeben worden, da ein Ansprechen unabhängig vom HER3-Expressionslevel beobachtet wurde.1
Dr. Barbara Pistilli vom Gustave Roussy Krebszentrum in Villejuif stellte aktuelle explorative Biomarkeranalysen aus dem Phase-2-Teil der Studie vor. Von 56 Frauen waren Tumorbiopsate und zu verschiedenen Zeitpunkten genommene Blutproben analysierbar. Die Patientinnen hatten im Median bereits zwei systemische Therapien wegen der fortgeschrittenen Erkrankung erhalten. Zum Zeitpunkt der Datenauswertung wurden noch 43 % weiter mit dem ADC behandelt und 57 % hatten die Therapie, meist aufgrund eines Progresses, beendet. Median hatten die Teilnehmenden acht Zyklen HER3-DXd bekommen. In 37,5 % der Fälle musste die Dosis zeitweise reduziert werden.
48,2 % der Frauen entwickelten unerwünschte Ereignisse (UE) ≥ Grad 3, die bei
- 12,5 % zu einem Abbruch der Behandlung mit HER3-DXd,
- 16,0 % zu einer Therapieunterbrechung und
- 23,2 % zu einer Dosisreduktion
führten. Eine Patientin erlitt eine interstitielle Lungenerkrankung (ILD) des Grads 1. Die häufigsten UE umfassten Fatigue (89,3 %, ≥ Grad 3: 14,3 %) und gastrointestinale UE wie Nausea (75,0 %, ≥ Grad 3: 3,6 %), Diarrhö (46,4 %, ≥ Grad 3: 3,6 %) und Obstipation (26,8 %, ≥ Grad 3: 5,3 %). Neutropenien entwickelten 14 % (Grad ≥ 3: 10,0 %), Thrombozytopenien 8,0 % (Grad ≥ 3: 4,0 %). Drei Monate nach Behandlungsbeginn mit HER3-DXd erreichten 28,6 % der Teilnehmerinnen ein partielles Ansprechen und 53,6 % eine stabile Erkrankung .
Neue Chancen früher nutzen
Eine akademisch initiierte „Window of Opportunity“-Studie prüfte, ob Patient:innen mit operablem Brustkrebs und Indikation zur neoadjuvanten Therapie von einer einmaligen neoadjuvanten Gabe von HER3-DXd profitieren können. Solche Studien sollen helfen, neue Ansätze schneller als bisher in frühere Linien und Stadien zu bringen. Wie Dr. Dr. Mafalda Oliveira vom Vall d‘Hebron Universitätskrankenhaus in Barcelona berichtete, war im ersten Teil der Studie SOLTI TOT-HER3 eine einzelne Dosis des ADC in der Gruppe von Personen mit operablem HR+ HER2- Brustkrebs klinisch effektiv gewesen. In Teil B waren neben 20 weiteren Erkrankten mit HR+ HER2- Mammakarzinom auch 17 mit tripelnegativem Brustkrebs (TNCB) eingeschlossen worden. Als primärer Endpunkt diente der CelTIL-Score, der Zellularität und tumorinfiltrierende Lymphozyten in der Histologie gewichtet. Dieser Marker korreliert bei verschiedenen Brustkrebssubtypen mit der pathologischen Komplettremission, erläutere Dr. Oliveira. Bereits nach einer einzigen Dosis HER3-DXd stieg der CelTIL-Score; außerdem ergab sich ein etwa 30%iges Ansprechen unabhängig vom HR-Status. Forschende prüfen in der Phase-2-Studie SOLTI-2103 VALENTINE aktuell sechs neoadjuvante Zyklen HER3-DXd in der Dosis 5,6 mg/kg mit oder ohne Letrozol bei HR+/HER2- Brustkrebs mit hohem Risiko (Ki67 ≥ 20 % und/oder hohes genetisches Risiko).
Quelle:
Oliveira M et al. ESMO Breast Cancer Congress 2023; Abstract 124O
Abnahme der Tumorzellen erreicht
Ein untersuchter Biomarker war die Zahl der zirkulierenden Tumorzellen (CTC). Sie nahmen nach einem und zwei Zyklen mit HER3-DXd ab, vor allem die Zahl der HER3+ CTC. Ein Progress ging nicht mit einem Anstieg dieser CTC einher, ergänzte Dr. Pistilli. Personen mit höherer Zahl von HER3+ CTC zu Studienbeginn und diejenigen mit einer besonders deutlichen Abnahme erreichten mit höherer Wahrscheinlichkeit nach drei Monaten ein Ansprechen. Ob HER3+ CTCs zur Selektion von Erkrankten eingesetzt werden können, die von HER3-DXd besonders profitieren, soll weiter untersucht werden.
Das ADC war unabhängig von vielen verschiedenen genetischen Veränderungen im Tumorgewebe wirksam. Die Analyse des Transkriptoms ergab bei Patientinnen mit frühem Ansprechen auf HER3-DXd eine höhere Zahl von herunterregulierten Genen als im Falle der Non-Responder. Dr. Pistilli folgerte daraus, dass eine primäre Resistenz gegen HER3-DXd möglicherweise eher auf die Pharmakodynamik des ADC wie Bindung und Internalisierung zurückzuführen sei als auf eine verringerte Aktivität des Chemotherapieanteils („Payload“).
Quelle:
Pistilli B et al. ESMO Breast Cancer Congress 2023; Abstract 189O
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