Biomarker im Fokus

Etwa 55 % der ER-positiven Tumoren weisen einen aktivierten PI3K/AKT/PTEN-Signalweg auf. In der FAKTION-Studie wurde Capivasertib, ein potenter und selektiver Inhibitor aller drei AKT-Isoformen, als Add-on zu Fulvestrant geprüft. 140 postmenopausale Patientinnen mit inoperablem lokal fortgeschrittenem bzw. metastasiertem HR+/HER2- Mammakarzinom waren zu

• Capivasertib + Fulvestrant oder
• Placebo + Fulvestrant

randomisiert worden. Die Frauen hatten zuvor einen Aromatasehemmer für ihre fortgeschrittene Erkrankung erhalten, und durften maximal mit einer Chemotherapie, aber weder mit Fulvestrant noch einen PI3K/AKT-Inhibitor behandelt worden sein. Stratifiziert wurde unter anderem nach dem Aktivierungsstatus des PI3K/AKT/PTEN-Signalwegs, berichtete Prof. Dr. Robert H. Jones von der Cardiff University.

Überlebensvorteil von rund sechs Monaten im Prüfarm

In einer ersten Auswertung hatte sich das mediane progressionsfreie Überleben der Teilnehmerinnen  aus der Intent-to-treat-Population im Prüfarm mit 10,3 Monaten vs. 4,8 Monate gegenüber der Kon­trolle mehr als verdoppelt (HR 0,58; p = 0,004). Ein Einfluss des PI3K/AKT/PTEN-Status auf das Ergebnis sei seinerzeit nicht erkennbar gewesen, so der Referent.

Das aktuelle Studien-Update bestätige nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von rund fünf Jahren den medianen PFS-Vorteil (10,3 Monate vs. 4,8 Monate; HR 0,56; p = 0,002), der sich in einen statistisch signifikanten OS-Benefit übertragen habe. Im Median lebten die zusätzlich mit Capivasertib behandelten Erkrankten 29,3 Monate versus 23,4 Monate unter Fulvestrant-Monotherapie (HR 0,66; p = 0,035).
Neue Sicherheitssignale traten laut Prof. Jones nicht auf. Hauptnebenwirkungen waren unter der Kombination mit Capivasertib Ausschlag (Grad 3: 20 %) und Diarrhö (Grad 3: 14 %).

Akkurate Patientinnen-Selektion erforderlich

Die Forschenden führten eine präspezifizierte explorative Biomarkeranalyse mit einer erweiterten genomischen Testung mittels Next Generation Sequencing durch. Diese brachte bei weiteren 20 Tumoren (25 %), die zunächst als nicht-alteriert klassifiziert worden waren, ebenfalls aktivierende Veränderungen im PIK3/AKT/PTEN-Signalweg hervor. Die Subgruppenauswertung ergab, dass nur Frauen mit solchen Alterationen von zusätzlichem Capivasertib signifikant profitierten und eine Risikoreduktion um gut 50 % erreichten, mit einem medianen PFS von 12,8 Monaten vs. 4,6 Monate (HR 0,44; p=0,0014) und einem medianen OS von 39,8 Monaten vs. 20 Monate (HR 0,46; p = 0,005).

Der Stellenwert von Capivasertib müsse weiter validiert bzw. die Auswertung der derzeit laufenden Phase-3-Studie CAPItello-291 abgewartet werden, resümierte der Referent. Die Diskutantin Prof. Dr. Claudine Isaacs, Georgetown University in Washington, betonte, dass die Studienteilnehmerinnen nicht mit einem CDK4/6-Inhibitor vorbehandelt waren. Die explorative Biomarkeranalyse weise auf die Bedeutung einer akkuraten Patientinnen-Selektion mit dem richtigen Assay hin.

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