„Es war noch nie gut, etwas nur schwarz oder weiß zu sehen“

Frau Prof. Loibl, welche Daten haben Sie auf der Jahrestagung der ASCO besonders begeistert?

Prof. Dr. Sibylle Loibl: Mein ganz persönliches ASCO-Highlight waren sicherlich die Ergebnisse aus ­DESTINY-Breast04, die bereits zu diesem frühen Auswertungszeitpunkt demonstriert haben, dass durch Tras­tuzumab-Deruxtecan bei intensiv vorbehandelten Patient:innen mit metastasiertem Mammakarzinom, deren Tumoren niedrige Level an HER2 exprimieren, nicht nur eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens, sondern auch des Gesamtüberlebens erreicht werden kann. Das war vielleicht schon ein bisschen erhofft worden, nachdem man die DESTINY-­Breast-03-Daten gesehen hatte, aber so überzeugende Daten hätte man, glaube ich, erst mal nicht erwartet.

Wie waren HER2^low Tumoren in DESTINY-­Breast04 definiert?

Prof. Loibl: In der Studie waren Patient:innen eingeschlossen worden, deren HER2-Expression mit IHC¹⁺, IHC²⁺ und ISH^- angegeben wurde.

Das sind also Tumoren, die mit den derzeitigen Untersuchungsmethoden als HER2^- klassifiziert würden?

Prof. Loibl: Ja, solche Tumoren werden – bei einer alleinigen binären Einteilung in positiv und negativ – als HER^2- kategorisiert und im Sinne der klassischen Anti-HER2-Therapie als solche behandelt. Es war allerdings noch nie gut, etwas nur schwarz oder weiß zu sehen. Wir wissen bei Ki-67, dass es ein kontinuierlicher Marker ist. Wir wissen eigentlich auch bei den Hormonrezeptoren, dass die Einteilung in negativ und positiv nicht aus­reicht, um den Tumor zu charakterisieren, sondern dass man auch die Stärke der Hormonrezeptor­expression betrachten muss. Und dieses Prinzip hat sich nun für HER2 ein weiteres Mal bestätigt. 

Bei der HER2-Testung mittels Immunhistochemie (IHC) durch die Pathologin bzw. den Pathologen wurde schon immer angegeben, ob ein IHC-Score von 0, 1+, 2+ oder 3+ vorliegt. Diese Angaben waren bisher für den klinischen Alltag nicht relevant, außer dass bei einer HER2-Expression von 2+ eine In-situ-Hybridisierung (ISH) indiziert ist. Aber nun müssen wir eventuell noch stärker darauf achten, wie hoch die HER2-Expression ist, denn jetzt haben wir eine Therapiemöglichkeit. Bisher haben wir dagegen keine therapeutische Konsequenz aus einer niedrigen HER2-Expression abgeleitet, also dann, wenn der Tumor nicht als IHC³⁺ oder ISH-positiv klassifiziert wurde.

Wird es denn jetzt vielleicht sogar einen neuen Mammakarzinom-Subtyp geben?

Prof. Loibl: Nein, ein neuer Subtyp ist das eigentlich nicht, denn HER2 ist ja bekannt, wir haben eben nur nicht gesondert nach Fällen mit einer niedrigen Expression geschaut. Aber jetzt haben wir durch diese Therapie, die bei HER2^low Tumoren eingesetzt wurde, beim metastasierten Mammakarzinom eine therapierelevante Patient:innengruppe.

­HER2^low Brustkrebs kann HR⁺ oder HR^- sein. In DESTINY-­Breast04 war die große Mehrheit der Patient:innen HR⁺ und HER2^-, es waren nur 63 Personen mit triple-negativem Tumor eingeschlossen worden, wohl als proof of concept. Letztes Jahr im April gab es eine Publikation¹ aus Daten der German Breast Group (GBG) zu den HER2^low Mammakarzinomen. Auch in dieser gepoolten Analyse von vier neoadjuvanten Studien – GeparSepto, GeparOcto, GeparX und Gain-2 – wurde die Verteilung des HR-Status bei den HER2^low Tumoren aufgeschlüsselt. Diese Arbeit kam zu dem Fazit, dass es sich bei den ­HER2^low Tumoren um eine eigene Subgruppe handeln könnte.

Warum wirkt Trastuzumab-Deruxtecan im Unterschied zu bisherigen Anti-HER2-Therapien auch bei HER2^low Tumoren so gut?

Prof. Loibl: Ich denke, das ist fast ausschließlich auf den sogenannten Bystander-Effekt der Substanz zurückzuführen. Es reichen eventuell schon wenige HER2-Moleküle, um die Substanz anzuziehen und zu binden. Den Rest besorgt der Bystander-Effekt. Wahrscheinlich ist es eine Mischung aus der hohen Affinität der Substanz und dem Bystander-Effekt. Die HER2-gerichtete Substanz ist Trastuzumab, aber Trastuzumab alleine wirkt bei den HER2^low Tumoren ja nicht, das wissen wir aus der NSABP-B-47-Studie beim frühen Mammakarzinom.