CAR-T-Zellen mit zusätzlicher IL-18-Expression stimmen hoffnungsvoll

Zurzeit verfügbare CAR-T-Zell-Therapien gehören der zweiten Generation an und verfügen über eine Co-stimulatorische Domäne, erinnerte Prof. Dr. ­Jakub ­Svoboda, Penn Medicine, Philadelphia. Wie der Referent betonte, schien die Addition einer weiteren Co-stimulatorischen Domäne, d.h. CAR-T-Zellen der dritten Generation, die Wirksamkeit nicht zu erhöhen. Mehrere Forschungsgruppen arbeiten zurzeit an CART der vierten Generation, die zusätzlich ein transgenes Protein exprimieren und dieses direkt zum Tumor bringen. So auch das Konstrukt huCART19-IL18: Es beinhaltet zwei Signaldomänen und eine Sequenz, über die nicht nur CD19 CAR, sondern auch IL-18 exprimiert wird. Der beschleunigte Herstellungsprozess dauert nur drei Tage, was die Effektivität des Produkts steigern kann, so der Experte. In präklinischen Studien mit Mäusen beobachteten Forschende gegenüber huCART19 ohne IL-18 eine erhöhte In-vivo-Expansion bzw. Proliferation und Persistenz sowie eine verbesserte Anti-Tumor-Effektivität. Darüber hinaus lebten die Tiere nach der Therapie mit dem neuen Konstrukt signifikant länger.

Prof. ­Svoboda und sein Team führten eine erste Studie am Menschen mit dem neuen Konstrukt in verschiedenen Dosierungen – 3x106 bis 3x108 Zellen – durch. Die Teilnehmenden litten an einem Non-Hodgkin-Lymphom, darunter 38 % DLBCL, 31 % follikuläre Lymphome und 15 % Mantelzelllymphome. Sie hatten zuvor bereits mindestens zwei Behandlungslinien erhalten und mussten nach einer vorangegangenen CAR-T-Zell-Therapie rezidiviert oder gegenüber dieser refraktär sein. Mit einer Ausnahme erhielten alle Erkrankten vor der Infusion eine lymphodepletierende Chemotherapie. Ein Bridging und Re-Treatment war erlaubt, Ersteres erfolgte in 85 % der Fälle. Bisher wurden 15 CAR-T-Zell-Produkte hergestellt und 13 Patient:innen bekamen eine Infusion. 12 bzw. 11 Teilnehmende konnten hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit ausgewertet werden.

Im Zusammenhang mit der Studie stehende Todesfälle oder neue Sicherheitssignale gab es nicht. Die Raten von Zytokinfreisetzungssyndromen (CRS) und ICANS ähnelten denjenigen von CAR-T-Zell-Produkten der zweiten Generation. Sie betrugen 58 % und 17 % (Grad 3: 8 % vs. 0 %). Alle CRS und ICANS waren reversibel, so Prof. ­Svoboda. Jeweils 17 % entwickelten eine Infektion, Hypotension und Hypoxie. Zu einem pulmonalen Ödem kam es bei 8 %.