Diastolische Herzinsuffizienz: Neues Wirkprinzip fällt in zwei Studien durch

Die Bemühungen im Kampf gegen die Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF) treten auf der Stelle, schreiben Dr. Katherine Clark und Dr. Eric Velazquez von der Abteilung für Herz-Kreislauf-Erkrankungen der Yale School of Medicine in New Haven¹. Wissenschaftler vermuten, dass bei einem Großteil der Patienten pathophysiologisch eine Endothelentzündung vorliegt, die die Bioverfügbarkeit von Stickstoffmonoxid (NO) senkt. Daraus resultiert ein Mangel an cGMP*, Herz und Gefäße versteifen und behindern die normale Ausdehnung in der Diastole. Allerdings fanden sich gerade in zwei aktuellen Studien keine klinischen Vorteile durch Medikamente, die an diesem Prinzip angreifen und die Konzentration an cGMP erhöhen.

In CAPACITY behandelten der Kardiologe Dr. James Udelson vom Tufts Medical Center in Boston und seine Kollegen 181 Patienten 12 Wochen lang randomisiert mit dem cGMP-Stimulator Praliciguat (40 mg/Tag) oder Placebo². Die Teilnehmer litten an einer Herzinsuffizienz mit einer Ejektionsfraktion von 40 % oder mehr und wiesen mindestens zwei für einen NO-Mangel typische Faktoren auf (z.B. Diabetes, Übergewicht, höheres Alter). Aufnahmebedingung war außerdem eine eingeschränkte maximale Sauerstoffaufnahme. Genau die wollten die Forscher durch Praliciguat steigern – was aber nicht gelang: Der Parameter veränderte sich unter Verum und Placebo ähnlich stark. Allerdings kam es unter Praliciguat fast zehnmal so häufig zu Schwindel, Kopfschmerzen und Blutdruckabfällen, wenngleich sich die Rate an schweren Nebenwirkungen nicht unterschied.

Ähnliche Erfahrungen machte das Team um Dr. Paul Armstrong vom Katz Group Centre for Pharmacy and Health Research der University of Alberta in Edmonton in seiner Untersuchung VITALITY³. Die Gruppe testete bei 789 Patienten eine verwandte Substanz, Vericiguat, in der Dosis von 10 mg bzw. 15 mg/Tag gegen Placebo. Primärer Endpunkt waren die Änderungen im Punkt „Körperliche Einschränkungen“ des Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire. Nach 24 Wochen ergaben sich keine relevanten Vorteile durch das Verum, aber wiederum mehr symptomatische Hypotonien.

Möglicherweise ist die ungenügende Selektion von Patienten ein Grund für diese enttäuschenden Ergebnisse, spekulieren die Kommentatoren. Zukünftige Studienteilnehmer sollten eher anhand von klaren Parametern einer endothelialen Funktionsstörung ausgewählt werden, um eine größere Homogenität im Hinblick auf die Erkrankung zu erreichen.

* zyklisches Guanosin-Monophosphat

Quellen:
1. Clark KAA, Velazquez EJ. JAMA 2020; 324: 1506-1508; DOI: 10.1001/jama.2020.15566
2. Udelson JE et al. A.a.O.: 1522-1531; DOI: 10.1001/jama.2020.16641
3. Armstrong P et al. A.a.O.: 1512-1521; DOI: 10.1001/jama.2020.15922