Durvalumab schlägt Cetuximab nicht

Bei mehr als einem Drittel der Patient:innen mit einem lokoregionär fortgeschrittenen HNSCC (head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC) ist Cisplatin kontraindiziert – sei es aufgrund des Alters, einer Schwerhörigkeit, einer Niereninsuffizienz oder einer peripheren Neuropathie, berichten Prof. Dr. Loren Mell, University of California San Diego, La Jolla, und Kolleg:innen. Der alternative Einsatz von Cetuximab als Radiosensitizer wird allerdings kontrovers diskutiert. Angesichts der Effektivität von Checkpointinhibitoren bei der Therapie rezidivierter oder metastasierter HNSCC ging es in einer randomisierten Phase-2/3-Studie (NRG-HN004) nun um die Frage, ob der PD-L1-Hemmer Durvalumab gegenüber Cetuximab prognostische Vorteile bietet.

Bei den Teilnehmenden handelte es sich um 186 Erwachsene mit einem medianen Alter von 72 Jahren und Kontraindikationen gegen Cisplatin. Sie litten an einem p16-negativen Plattenepithelkarzinom des Kehlkopfs, des Hypopharynx, des Oropharynx, der Mundhöhle bzw. unbekannter Primärlokalisation im Stadium III–IVB (T3–4b N0 M0 oder T0–4b N1–3 M0) oder an einem p16-positiven Oropharynxkarzinom mit ungünstigem Risiko (jedes T4 oder N2–3 M0 oder T0–2 N1 M0 oder T3 N0–1 M0 mit > 10 Packungsjahren Raucherhistorie). 

Das Studienprotokoll sah für alle Patient:innen eine intensitätsmodulierte Strahlentherapie (70 Gy in 35 Fraktionen über sieben Wochen) vor. Gemäß Randomisierung erfolgte in 123 Fällen begleitend die intravenöse Behandlung mit Durvalumab (bis zu sieben Zyklen, erste Dosis zwei Wochen vor Radiatio). In den übrigen 63 Fällen war die intravenöse Gabe von Cetuximab (bis zu acht Zyklen, erste Gabe eine Woche vor Radiatio) vorgesehen. 

Vergleich Durvalumab vs. Cetuximab

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6,4 Monaten hatten 25 von 115 (22 %) der mit Durvalumab und 12 von 58 (21 %) der mit Cetuximab behandelten Erkrankten ein PFS-Ereignis erlitten (primärer Phase-2-Studienendpunkt; HR 1,05; 95%-KI 0,53–2,09). Angesichts dieses Ergebnisses wurde die Rekrutierung vorzeitig beendet und auf den Phase-3-Teil der Studie verzichtet. Die Post-hoc-Analyse nach einem erweiterten Follow-up von median 2,3 Jahren ergab: Das Zwei-Jahres-PFS betrug im Durvalumab-Arm 50,6 % und im Cetuximab-Arm 63,7 % (HR 1,33; 95%-KI 0,84–2,12). 

Unerwünschte Ereignisse beobachteten die Forschenden in beiden Armen ähnlich oft. Die häufigsten dritt- bis viertgradigen Nebenwirkungen unter Durvalumab bzw. Cetuximab umfassten Dysphagie (22 % vs. 30 %), Lymphopenie (28 % vs. 33 %) sowie orale Mukositis (11 % vs. 18 %). Vier Personen der Durvalumab-Gruppe (3 %) starben aufgrund therapieassoziierter unerwünschter Ereignisse, berichten die Studieninitiator:innen. Die Todesursachen waren ein Larynxödem, eine Lungeninfektion, ein respiratorisches Versagen sowie nicht weiter spezifiziert. Im Cetuximab-Arm trat ein nicht weiter präzisierter plötzlicher Todesfall auf (2 %).

Die in die Checkpointinhibition gesetzten Hoffnungen erfüllen sich nicht, so das Fazit der Autor:innen. Beim lokal fortgeschrittenen HNSCC mit Kontraindikationen gegen Cisplatin bleibt die Radiatio in Kombination mit Cetuximab bis auf weiteres ein Standard. Es bestehe aber erheblicher Forschungsbedarf hinsichtlich alternativer radiosensibilisierender Strategien, betonen Prof. Mell und Kolleg:innen. 

Quelle:
Mell LK et al. Lancet Oncol 2024; 25(12): 1576-1588; DOI: 10.1016/S1470-2045(24)00507-2