EGFR-mutiertes NSCLC erhält neue TKI
Patient:innen mit EGFR-mutiertem NSCLC entwickeln sehr häufig Hirnmetastasen. Aktuell gibt es Daten zu zwei neuen Substanzen und deren potenzieller Wirksamkeit bei Hirnmetastasen.
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Mehr als die Hälfte der Patient:innen mit EGFR-mutiertem NSCLC entwickeln irgendwann Hirnmetastasen; die zerebrale Wirksamkeit der existierenden TKI ist nicht mit sehr guter Evidenz belegt. Der EGFR-TKI Zorifertinib (AZD3759) soll die Blut-Hirn-Schranke besonders gut passieren und war in frühen Studien systemisch ebenso wie intrakraniell aktiv.
An der Phase-3-Studie EVEREST, die Prof. Dr. Yi-Long Wu vom Guangdong Lung Cancer Institute präsentierte, nahmen 439 Personen mit neu diagnostiziertem NSCLC und Hirnmetastasen teil, die eine EGFR-L858R-Alteration und/oder Exon-19-Deletionen aufweisen mussten. Sie erhielten randomisiert 200 mg Zorifertinib zweimal täglich oder einen Erstgenerations-EGFR-TKI (Gefitinib 250 mg/d oder Erlotinib 150 mg/d).1
Nach median 20,4 Monaten erwies sich Zorifertinib hinsichtlich des primären Endpunkts PFS mit median 9,6 Monaten versus 6,9 Monate der Kontrolle als signifikant überlegen (HR 0,719; 95%-KI 0,58–0,893; p = 0,0024). Gleiches galt für die objektive Ansprechrate (68,6 % vs. 58,4 %; p = 0,027). Die mediane Dauer der Remissionen war mit 8,2 Monaten versus 6,8 Monate im Prüfarm tendenziell länger (p = 0,0997). Noch etwas besser fiel die Wirkung bezüglich des intrakraniellen PFS aus, das mittels mRECIST 1.1 zu median 15,2 Monaten versus 8,3 Monate (HR 0,467; p < 0,0001), mittels RANO-BM zu median 17,9 Monaten versus 11,1 Monate bestimmt wurde (HR 0,627; p = 0,0018). Es gab dabei kaum Unterschiede zwischen den untersuchten Subgruppen; zur Auswertung des Gesamtüberlebens ist es noch zu früh.
Nebenwirkungen aller Schweregrade traten mit 97,7 % vs. 94,0 % in beiden Armen ähnlich häufig auf. Zorifertinib ging allerdings mit mehr als dreimal so vielen Toxizitäten vom Grad ≥ 3 einher (66 % vs. 18,3 %).
Auch Sunvozertinib (DZD9008) ist ein neuer EGFR-TKI. In der Phase-2-Studie WU-KONG6 wurden 104 chinesische Patient:innen, deren Tumoren jeweils eine von 30 verschiedenen Exon-20-Insertionen aufwiesen und die zuvor median zwei Therapielinien erhalten hatten, mit der Substanz behandelt. Ungefähr ein Drittel von ihnen hatte bei Einschluss Hirnmetastasen, berichtete Prof. Dr. Mengzhao Wang, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College.2
Wirkmechanismus
Sunvozertinib bindet irreversibel an mutierte EGFR-Moleküle und hemmt sie, insbesondere auch solche mit Exon-20-Insertionen. Letztere treten bei etwa 2 % aller NSCLC-Erkrankungen auf und sind bislang schlecht behandelbar.
Kaum Nebenwirkungen
Von 97 auswertbaren Teilnehmenden erzielten 60,8 % ein partielles Ansprechen. In der Gruppe mit Hirnmetastasen fiel der Wert mit 48,4 % etwas geringer aus. Nach median 5,6 Monaten befinden sich 64,4 % der Responder:innen noch immer in Remission, die längste Dauer des Ansprechens beträgt bislang knapp ein Jahr. Wirksam war Sunvozertinib in allen untersuchten Subgruppen, insbesondere spielte die Lokalisation der Insertion innerhalb des Exons 20 keine Rolle. Darüber hinaus sprachen Patient:innen, die vorher bereits Amivantamab erhalten hatten, an.
Das Nebenwirkungsprofil erwies sich als unauffällig; die Mehrzahl der Toxizitäten erreichte nur den Grad 1–2 und war klinisch gut handhabbar.
Eine internationale Phase-2-Studie mit Sunvozertinib läuft derzeit in den USA, Australien und verschiedenen Ländern Asiens, Europas und Südamerikas. Kürzlich initiierten Forschende eine Phase-3-Studie (WU-KONG28), in der die Substanz in der Erstlinie gegen eine platinbasierte Chemotherapie getestet werden soll.
Quellen:
1. Wu YL et al. 2023 ASCO Annual Meeting; Abstract 9001
2. Wang M et al. 2023 ASCO Annual Meeting; Abstract 9002
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