Ergänzung des TKI um weiteren Wirkstoff bietet Optionen nach Therapieversagen

Viele Patient:innen mit EGFR-mutiertem (EGFRm) NSCLC werden auch unter modernen Kinaseinhibitoren wie Osimertinib irgendwann progredient. Eine MET-Amplifikation stellt einen der häufigsten erworbenen Resistenzmechanismen dar und findet sich je nach Quelle bei 7–50 %, erinnerte Prof. Dr. Dr. Myung-Ju Ahn, Samsung Medical Center, Seoul.¹

Forschende testeten in der Phase-2-Studie SAVANNAH eine Kombination aus Osimertinib und dem MET-Inhibitor Savolitinib für Betroffene mit einem fortgeschrittenen, EGFRm NSCLC und MET-Überexpression oder -Amplifikation, die unter dem EGFR-TKI einen Progress entwickelt hatten. Die vorgestellte Wirksamkeitsanalyse beschränkte sich auf 80 Erkrankte, bei denen Osimertinib in der Erstlinie versagt hatte, und die strenge Kriterien an die MET-Expression erfüllten (IHC 3+/ ≥ 90 % und/oder FISH10+). Alle erhielten zweimal täglich 300 mg Savolitinib, und einmal täglich Osimertinib (80 mg). 

Gut ein Fünftel nach einem Jahr noch ohne Progress

Nach Beurteilung der Verantwortlichen sprachen 56 % auf die Therapie an und die ORR schien über die prädefinierten Subgruppen hinweg konstant. „Die Ansprechdauer war relativ lang – sie betrug median 7,1 Monate gemäß den Investigator:innen“, ergänzte die Expertin. Das von den Forschenden ermittelte mPFS lag bei 7,4 Monaten, nach einem Jahr lebten noch 21 % progressionsfrei.
„Periphere Ödeme waren das häufigste unerwünschte Ereignis, was mit anderen MET-TKI übereinstimmt“, schilderte Prof. Ahn. 57 % der Behandelten erlitten Beschwerden vom Grad 3 oder höher. Am häufigsten handelte es sich dabei ebenfalls um periphere Ödeme (11 %) sowie eine Erhöhung der Alanin-Aminotransferase (6 %) und Pneumonien (5 %).

Nach Ansicht der Referentin könnten 300 mg Savolitinib zweimal täglich + Osimertinib eine neue chemofreie Option für Patient:innen bieten, die die Einschlusskriterien der vorgestellten Analyse erfüllen. Die Kombination wird nun in der Phase-3-Studie SAFFRON mit einer Platin-Pemetrexed-Chemotherapie verglichen.

Kombinationstherapie aus Kinaseinhibitor und ADC

Prof. Dr. Dr. Xiuning Le, MD Anderson Cancer Center, Houston, präsentierte wiederum Daten aus der Plattformstudie ORCHARD zu Datopotamab-Deruxtecan (Dato-DXd), einer biomarkeragnostischen Behandlungsoption.² 69 Patient:innen mit EGFRm NSCLC, die unter der Erstlinie mit Osimertinib progredient wurden, erhielten zusätzlich zum Kinaseinhibitor (80 mg täglich) das gegen TROP2 gerichtete ADC (4 mg/kgKG oder 6 mg/kgKG dreiwöchentlich).

Die Kollegin betonte, dass sie und ihr Team mit beiden Dosisleveln einen klinischen Nutzen beobachteten: „Bei der Mehrheit der Erkrankten schrumpfte der Tumor.“ Das mediane PFS (11,7 Monate vs. 9,5 Monate) und die Ansprechdauer (20,5 Monate vs. 6,3 Monate) fielen allerdings in der 6-mg-Kohorte deutlich länger aus. Auch sprachen Erkrankte mit der intensiveren Behandlung schneller an (1,4 Monate vs. 2,7 Monate). Die ORR unterschied sich hingegen kaum (36 % vs. 43 %).

Die mediane Behandlungsdauer und die Rate an Therapieunterbrechungen ähnelten sich zwischen den Gruppen. Die Referentin merkte gleichwohl an: „Nach vier bis fünf Zyklen erhielt mehr als die Hälfte der Patient:innen eine Dosisreduktion von 6 mg/kgKG auf 4 mg/kgKG.“ Mit 6 mg/kgKG Dato-DXd erlitten zudem deutlich mehr Teilnehmende unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 oder höher (74 % vs. 49 %). Insgesamt traten aber keine neuen Sicherheitssignale auf.

Aus Sicht von Prof. Le stellen 6 mg/kgKG die bevorzugte Startdosis von Dato-DXd in Kombination mit 80 mg Osimertinib dar. Insgesamt habe das Duo vielversprechende Effizienz gezeigt. Das ADC werde somit beim fortgeschrittenen NSCLC mit und ohne Osimertinib weiter erforscht.