Erste Erfolge bei Gliedergürteldystrophien

Zu den Gliedergürteldystrophien (LGMD) gehört eine Vielzahl von autosomal vererbten Erkrankungen, die sich in Verteilungsmuster und Manifestationsalter unterscheiden. Per definitionem handelt es sich um hereditäre primäre Muskelerkrankungen mit progredienter Schwäche vor allem der proximalen Muskelgruppen, ausgelöst durch Muskelfaserverlust, erklärte Prof. Dr. Tim Hagenacker, Universitätsmedizin Essen. Um sie von kongenitalen Myo­pathien abzugrenzen, wurde festgelegt, dass die betroffenen Patienten das freie Laufen als motorischen Meilenstein erreicht haben müssen. LGMD zählen zu den seltenen Erkrankungen, die Prävalenzen liegen meist zwischen 0,01 und 10/Millionen Einwohner. Zum Vergleich: Die ALS kommt auf 30 bis 80/Mio., die spinale Muskelatrophie auf 20/Mio. 

In den letzten Jahren sind mehr und mehr Proteine und Gene identifiziert worden, die am Krankheitsgeschehen beteiligt sind – das eröffnet die Chance, auf genetischer Ebene ins Geschehen einzugreifen. Auf dem Weg dorthin warten jedoch noch viele Herausforderungen. Eine liegt in der hohen Masse der Muskulatur als „Gesamtorgan“, was bedeutet, dass viel Vektor benötigt wird. „Hohe Vektorlast heißt ausgefeiltes Nebenwirkungsmanagement, vor allem wenn Sie an die Muskelmasse eines Erwachsenen denken“, betonte Prof. Hagenacker. 

Man muss sich daher gut überlegen, wie die Gentherapie verabreicht werden soll – intravenös, intramuskulär oder vielleicht sogar in Blutsperre selektiv in eine Extremität, um die systemische Toxizität so weit wie möglich zu reduzieren? Das funktioniert aber oft nicht, denn viele dieser Erkrankungen sind Multisystemerkrankungen, erklärte der Neurologe. „Kardiomyopathien oder Tendopathien können auftreten, die wir nicht ausblenden wollen, weil sie den Schweregrad der Erkrankung mit ausmachen.“ 

Es wird außerdem kein Patentrezept für alle LGMD geben, da die Proteinopathien unterschiedliche Endstrecken haben. Die Therapie muss daher für jede LGMD gesondert entwickelt werden. Zu berücksichtigen ist ferner, dass Gene ganz unterschiedlicher Größe betroffen sind. Dies muss bei der Wahl des Vektors beachtet werden. Manche Gene sind schlicht zu groß, um in ein Adeno- oder Lentivirus zu passen. 

Am Beispiel von drei autosomal-rezessiv vererbten LGMD demonstrierte Prof. Hagenacker, welche Fortschritte bereits erreicht sind und wie viel Arbeit noch zu leisten bleibt. 

Calpainopathie

Basierend auf einem Defizit der in Skelettmuskelzellen exprimierten Protease Calpain-3 beginnt die Calpainopathie zwischen früher Kindheit und Mitte 20. Sie manifestiert sich an der unteren Extremität mit einer Schwäche von Hüftbeugern, Hüftstreckern sowie Adduktoren. Eine kardiale Beteiligung findet sich üblicherweise nicht – dies ist deshalb relevant, weil sich der CAPN3-Gentransfer per adenoassoziiertem Virus (AAV) im Mausmodell bei systemischer Applikation als kardiotoxisch erwiesen hat. Bei den Tieren ließ sich nach selektiver Genexpression im Muskel eine Verbesserung sowohl des histologischen Bildes als auch der Muskelfunktion erreichen. Der Ansatz soll weiterverfolgt werden, ist aber wohl noch nicht reif dafür, am Menschen erprobt zu werden.