Duchenne-Muskeldystrophie: Exon-Skipping-Therapie kurbelt Dystrophinsynthese an

Der Duchenne lässt sich bislang nicht heilen. Daher versucht man, den progredienten Muskelschwund unter anderem mit rehabilitativen Maßnahmen hinauszuzögern. Parallel dazu suchen Forscher nach Ansätzen, die genetisch determinierte Synthesestörung des Muskelstrukturproteins Dystrophin kausal anzugreifen. Mithilfe des sogenannten Exon-Skippings will man diesem Ziel ein großes Stück näherkommen.

Exon 23 wird ins Visier genommen

Ein neuer Vertreter dieses Therapieprinzips ist Viltolarsen. Es eignet sich für die Behandlung jener 8–10 % der Duchenne-Patienten, die auf eine Skipping-Therapie des Exons 53 ansprechen könnten, berichten Dr. Paula R. Clemens­ von der University of Pittsburgh und Kollegen. Durch das Antisense-Oligonukleotid wird während des pre-mRNA-Spleißvorgangs der mutierte Bereich im Dystrophingen übersprungen („skipping“) und dadurch ein einigermaßen funktionsfähiges Dystrophinprotein gebildet.

Eine aktuelle Phase-2-Studie bestätigt die Sicherheit und die Effektivität von Viltolarsen. 16 Jungen im Alter zwischen vier und neun Jahren erhielten entweder eine wöchentliche Infusion mit 40 mg/kgKG des Wirkstoffs oder mit 80 mg/kgKG. Alle Kinder wiesen eine der Exon-53-Skipping-Therapie zugängliche Mutation sowie sehr niedrige bis nicht mehr nachweisbare Dystrophinspiegel im Muskelgewebe auf.

Nach 20 bis 24 Behandlungswochen war die Produktion des Proteins auf durchschnittlich 5,7 % (unter der niedrigen Dosis) bzw. 5,9 % (unter der hohen Dosis) des Normalwertes angestiegen Die 16 Teilnehmer erreichten zudem bessere Resultate in verschiedenen Aufsteh- und Gehtests als 65 Kontrollen, deren Daten die Forscher einem Register entnommen hatten. Zu schweren Nebenwirkungen kam es nicht.

Die Ergebnisse ermutigen die Autoren. Eine Erhöhung der Dystrophinproduktion auf mehr als 3 % des Normalwerts kann den fortschreitenden Muskelfunktionsverlust etwas abbremsen – vorausgesetzt, die Therapie wird früh im Krankheitsverlauf begonnen. Dann regenerieren sich die Muskelfasern noch etwas, während später Binde- und Fettgewebe die untergegangenen Muskeln irreversibel ersetzen.

Quelle: Clemens PR et al. JAMA Neurol 2020; DOI: 10.1001/jamaneurol.2020.1264