Folgen ko-stimulatorisch wirksame Antikörper auf die Immuncheckpoint-Inhibitoren?

Die Checkpoint-Inhibitoren wurden entwickelt, um hemmende Einflüsse auf die T-Lymphozyten – die zum Teil vom Tumor ausgeübt werden – auszuschalten und die T-Zellen so wieder gegen Tumorzellen in Stellung zu bringen. Neben solchen inhibitorischen Mechanismen, die überschießende immunologische Aktivitäten wie Autoimmunreaktionen verhindern sollen, gibt es aber auch ko-stimulatorische Moleküle auf den T-Zellen. Diese führen, wenn sie gleichzeitig mit deren T-Zell-Rezeptor stimuliert werden, zur Aktivierung und Proliferation der Zellen. Ein solches auf T-Zellen konstitutiv exprimiertes ko-stimulatorisches Molekül ist CD27, ein Mitglied der Superfamilie der Tumornekrosefaktor-Rezeptoren. Der passende Ligand ist CD70 und wird von Antigen-präsentierenden Zellen exprimiert.

Varlilumab (CDX-1127) ist ein voll humaner Antikörper, der an die CD70-Bindungsstelle von CD27 bindet und das Molekül dadurch aktiviert. Dieser erste agonistische CD27-Antikörper hatte in präklinischen Untersuchungen gezeigt, dass er T-Lymphozyten nur bei gleichzeitiger Erkennung ihres spezifischen Antigens durch den T-Zell-Rezeptor stimuliert. Er wurde nun in einer Phase-I-Dosiseskalationsstudie erstmals klinisch bei Patienten mit „austherapierten“ soliden Tumoren getestet.

Erster agonistischer CD27-Antikörper

In der Dosiseskalationsphase mit 25 Patienten wurde nur ein Fall von dosislimitierender Toxizität – eine asymptomatische Hyponatriämie vom Grad 3 – beobachtet. Ansons­ten wurde die Dosiseskalation mit jeweils einer Einzeldosis von 0,1 bis zu 10 mg/kg i.v. gut vertragen, ohne dass bisher eine maximale tolerierte Dosis identifiziert worden wäre. Die meisten behandlungsbedingten Nebenwirkungen waren vom Grad 1 oder 2. Laborparameter, die auf eine biologische Aktivität im Sinne einer Stimulation von CD27 hinwiesen – Induktion von Chemokinen, Stimulierung von T-Zellen, Depletion von regulatorischen T-Zellen –, wurden bei allen getesteten Dosierungen gesehen.

Die Daten zur klinischen Wirksamkeit sind – wie bei einer Phase-I-Studie nicht anders zu erwarten – erst vorläufig. Wenn man bedenkt, dass es sich um Patienten handelte, die bereits alles an Therapien erhalten hatten, was für die jeweilige Erkrankung verfügbar ist, sind die Resultate beeindruckend: Ein Patient mit metastasiertem Nierenzellkarzinom erlebte eine partielle Remission mit einer Reduktion seiner Läsionen um 78 %, die bislang mehr als 2,3 Jahre lang anhält. Bei acht weiteren Patienten stabilisierte sich die Erkrankung für mehr als drei Monate, darunter ein weiterer Patient mit metastasiertem Nierenzellkarzinom, der seitdem mehr als 3,9 Jahren progressionsfrei am Leben ist.

Derzeit werden in Expansionskohorten 16 Patienten mit malignem Melanom und 15 Patienten mit Nierenzellkarzinom behandelt. Die bisherigen Ergebnisse deuten auf eine vielversprechende biologische und klinische Aktivität dieses neuen immunologischen Therapieprinzips hin.

Burris HA et al. J Clin Oncol 2017, May 2 [Prepub ahead of print, DOI: 10.1200/JCO.2016.70.1508]