Inavolisib plus Palbociclib/Fulvestrant als neue Option
Etwa 35-40% der HR+ Mammakarzinome mit PIK3CA-Mutationen profitieren von Palbociclib, Fulvestrant und Inavolisib.
© New Africa – stock.adobe.com
Für das lokal fortgeschrittene oder metastasierte HR+ Mammakarzinom spielen drei onkogene Signalwege eine wichtige Rolle: Der Östrogenrezeptor-, der CDK4/6- und der PI3K-Pathway. Alle drei simultan therapeutisch anzusprechen, scheiterte bislang an inakzeptablen Nebenwirkungen der Wirkstoffkombinationen, berichten Forschende um Prof. Dr. Dr. Nicholas Turner, The Royal Marsden Hospital und Institute of Cancer Research in London. Inavolisib löst dieses Problem: Der hochwirksame PI3K-Hemmer inhibiert selektiv die Alpha-Isoform der katalytischen p110-Untereinheit des PI3K-Komplexes und unterstützt den Abbau von mutiertem p110α. Dieser Wirkmechanismus verbreitert das therapeutische Fenster, sodass Inavolisib in Kombination mit Standardtherapien verabreicht werden kann. Nach vielversprechenden Ergebnissen präklinischer und erster klinischer Untersuchungen testeten die Kolleg:innen nun die Kombination aus Inavolisib, Palbociclib und Fulvestrant in einer Phase-3-Studie.
Neue Therapieoption für Mammakarzinom
An der zwischen 2020 und 2023 in 28 Ländern durchgeführten Studie INAVO120 nahmen 325 Patient:innen mit einem PIK3CA-mutierten, HR+/HER2- lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinom teil. Alle Erkrankten hatten im Verlauf der adjuvanten endokrinen Therapie oder innerhalb von zwölf Monaten danach ein Rezidiv erlitten und absolvierten nun eine Erstlinienbehandlung mit Palbociclib und Fulvestrant. Gemäß Randomisierung erhielten 161 Personen zusätzlich Inavolisib und 164 ein Placebo.
Sicherheitsprofil
Unter anderem folgende unerwünschte Ereignisse vom Grad 3/4 beobachteten die Forschenden unter Inavolisib bzw. Placebo: Neutropenie (80,2 % vs. 78,4 %), Stomatitis oder Schleimhautentzündung (5,6 % vs. 0 %), Hyperglykämie (5,6 % vs. 0 %) sowie Diarrhö (3,7 % vs. 0 %). Schwerwiegende Ereignisse traten in 24,1 % bzw. 10,5 % der Fälle auf und tödlich verlaufende in 3,7 % bzw. 1,2 %. Nebenwirkungsbedingte Therapieunterbrechungen waren bei 6,8 % bzw. 0,6 % der Erkrankten erforderlich.
Nach einem medianen Follow-up von rund 21 Monaten betrug das mediane progressionsfreie Überleben, der primäre Endpunkt, 15,0 Monate vs. 7,3 Monate in Prüfarm vs. Kontrolle (stratifizierte HR 0,43; 95%-KI 0,32–0,59; p < 0,001). Die Interimsanalyse zum Gesamtüberleben ergab eine stratifizierte HR von 0,64 (95%-KI 0,43–0,97), die vordefinierte Signifikanzgrenze (< 0,0098) wurde dabei allerdings nicht unterschritten. Ein objektives Ansprechen erreichten 58,4 % vs. 25 %.
Angesichts dieser Ergebnisse halten die Kolleg:innen die Kombination aus Inavolisib, Palbociclib und Fulvestrant für eine mögliche neue Therapieoption für das PIK3CA-mutierte, HR+/HER2- lokal fortgeschrittene oder metastasierte Mammakarzinom. Mit Spannung blicken sie auf die noch ausstehende Endauswertung der Daten, die unter anderem zeigen soll, ob die simultane pharmakologische Blockade der drei onkogenen Signalwege auch OS-Vorteile bietet.
Quelle:
Turner NC et al. N Engl J Med 2024; 391: 1584-1596; DOI: 10.1056/NEJMoa2404625
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Etwa 35-40% der HR+ Mammakarzinome mit PIK3CA-Mutationen profitieren von Palbociclib, Fulvestrant und Inavolisib.
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