Knapp ein Fünftel entwickelt BAX-Mutationen nach Venetoclax

Rezidive sind nach einer initial erfolgreichen auf Venetoclax basierenden AML-Therapie keine Seltenheit. Um neben den bekannten Ursachen einer Resis­tenz­­­­entwicklung wie internen Tandem-Duplikationen von FLT3 und TP53-Mutationen weitere Mechanismen zu finden, untersuchte ein Team um Dr. ­Donia M. ­Moujalled, Monash University in Melbourne, die mögliche Rolle von BAX. Das Protein gehört zur Bcl-2-­Familie und wirkt pro-apoptotisch. Seine Expression wird durch TP53 gesteuert. 

Die Forschenden nutzten dazu gematchte Knochenmarks­proben von 41 AML-Patient:innen, die zum Zeitpunkt der Diagnose und nach einem Rezidiv entnommen wurden. Die Erkrankten hatten nach initialem Ansprechen einen Rückfall erlitten oder sie waren primär refraktär gegenüber einer ­venetoclaxbasierten Therapie. 

Wenig Veränderungen nach Chemotherapie

In 12 bzw. 29 % der Rezidive detektierten die Wissenschaftler:innen FLT3-ITD bzw. TP53-Alterationen. Sieben Personen (17 %) wiesen zudem pathogene Varianten des BAX-Gens auf, die sich alle in den Proben der Betroffenen mit rezidivierter Erkrankung, nicht aber denjenigen mit primärer Refraktärität fanden. Im Vergleich dazu wiesen in einer Kohorte von AML-Patient:innen, deren Erkrankung nach einer Chemotherapie rezidiviert war, nur zwei von 34 Personen (6 %) eine BAX-Veränderung auf. Bei den BAX-Alterationen handelte es sich allgemein um Frameshifts und Missense-Varianten in der COOH-terminalen Region. 

In manchen Fällen war die Evolution der pathogenen BAX-Veränderungen polyklonal, mit einer dominanten Variante, die von zusätzlichen untergeordneten Klonen begleitet wurde. Mutiertes BAX ging typischerweise aus einer hämatopoetischen Zellpopulation hervor, die von dem zum Zeitpunkt der Diagnose dominanten AML-Klon abstammte. Während des durch Venetoclax hervorgerufenen Selektionsdrucks können die BAX-Varianten in AML-Blasten eine Resistenz vermitteln, alternativ aber auch die Expansion des präleukämischen Knochenmarkkompartiments fördern, schreiben die Autor:innen. 

Sie untersuchten darüber hinaus BAX-mutierte Zelllinien und stellten fest, dass diese gegenüber zielgerichteten BCL-2-Substanzen – appliziert entweder allein oder in Kombination mit anderen BH3-Mimetika – resis­tent waren. Die BAX-Defizienz hatte jedoch keinen Einfluss auf die Effektivität zyto­toxischer Medikamente.

Die Daten legen nahe, dass es nach einer Behandlung mit BH3-Mimetika wie Venetoclax zu BAX-Mutationen kommen kann. Im Fall eines Rezidivs solle man diese Möglichkeit einer Resistenzentwicklung daher in Betracht ziehen, resümieren die Forschenden. Die BAX-Defekte könnten verhindern, dass Venetoclax langfristig wirke, meinen sie. BH3-Mimetika, die auf BCL2 und MCL1 abzielen, zu kombinieren, reicht ihrer Ansicht nach nicht aus, um die Selektion der klinisch nachteiligen BAX-Varianten aufzuheben. 

Auch BAK im Hinblick auf Resistenzen berücksichtigen

Es komme dadurch vielmehr in Zellen mit bestehendem BAX-Defekt zur Selektion von Klonen mit beeinträchtigter Funktion von BAK, einem nahen Verwandten von BAX. Chemotherapeutika spielten daher in der Behandlung der AML weiterhin eine wichtige Rolle, um die Selektion von BAX- und BAK-Veränderungen als Mediatoren einer Resistenz abzuschwächen.

Quelle: Moujalled DM et al. Blood 2023; 141: 634-644; DOI: 10.1182/blood.2022016090