Kombination aus CAR-T-Zelle und bispezifischem Antikörper adressiert Rezeptorvariante

Nur 10–20 % aller Patient:innen mit metastasierten HER2⁺ Tumoren sprechen auf die bisher verfügbaren zielgerichteten Medikamente an, wie Macarena Román Alonso, Vall d’Hebron Institute of Oncology, Barcelona, berichtete. Primäre oder erworbene Resistenzen kommen häufig vor. Überdies treten Toxizitäten auf, weil HER2 auch in gesunden Geweben exprimiert wird, also nur ein tumorassoziiertes Antigen darstellt.

Als tumorspezifisches Antigen identifizierten Fachleute hingegen p95HER2, eine trunkierte Form des Rezeptors: Ihr fehlt ein Großteil der extrazellulären Domäne, aber auf vielen HER2⁺ Tumoren wird p95HER2 ebenfalls exprimiert. Spezifische Antikörper gegen das verkürzte Protein reagieren nicht mit dem vollständigen Rezeptor und sollten daher weniger toxisch sein. 

Expert:innen evaluierten ein CAR-T-Zell-Präparat, dessen chimärer Antigenrezeptor (CAR) sich gegen p95HER2 richtet, in einem Mausmodell, welches auf einer HER2⁺ Mammakarzinom-Zelllinie beruht. Die Malignome konnten dabei komplett eliminiert werden, so die Referentin, und darüber hinaus schienen die Tiere auch zu einem späteren Zeitpunkt noch gegen eine Rechallenge mit denselben Tumorzellen geschützt. Körperzellen, die das vollständige HER2-Antigen in physiologischen Konzentrationen exprimieren, blieben unbeeinflusst.

Optimierung der CAR-T-Therapie

Als weniger wirksam erwiesen sich die CAR-T-Zellen gegen Tumoren, die direkt aus Patient:innen-Material gewonnen und den Mäusen implantiert worden waren. Deshalb wurde das System noch weiter perfektioniert, erläuterte Román Alonso: Die Zellen erhielten neben dem Gen für den CAR auch ein Gen für einen affinitätsmodulierten bispezifischen Antikörper, der zusätzlich zu HER2 auch das CD3-Antigen erkennt. Er wird im Tumorgewebe teilweise aus den CAR-T-Zellen freigesetzt und erleichtert die Lyse der Tumorzellen, indem er diese in direkten Kontakt mit T-Lymphozyten bringt. Gesunde HER2-exprimierende Zellen werden hingegen nicht beeinträchtigt, sodass ein gutes Sicherheitsprofil resultiert.

In vier verschiedenen Xenograft-Modellen konnten mit diesem CAR-T-Konstrukt komplette Remissionen erzielt werden. Es wird daher nun in der Phase-1-Studie CATHERINE erstmals bei Patient:innen mit verschiedenen HER2⁺ Malignomen klinisch erprobt. 

Quelle:
Alonso MR et al. 7th European CAR T-cell Meeting; Vortrag „Generation of Chimeric Antigen Receptor T Cells targeting p95HER2 in solid tumors“