Konsequenzen der effektiven Hepatitis-C-Therapie

Besseres Überleben nach Lebertransplantation

Dass eine HCV-Therapie mit direkt antiviral wirkenden Substanzen (direct-acting antivirals, DAA) das Überleben von transplantierter Leber und betroffenem Patienten verbessert, demonstrierte eine Arbeitsgruppe um Professor Dr. George Cholankeril, Universität Tennessee. Die Wissenschaftler untersuchten retrospektiv die Daten von 3672 lebertransplantierten Patienten vor Einführung der DAA (2011-2012) und von 3855 Kranken, die in der DAA-Ära eine neues Organ erhalten hatten (2014-2015).

Bis 2012 trat bei 5,9 % der Transplantierten mit HCV-Infektion ein Organversagen auf im Vergleich zu 4,3 % derjenigen ohne Hepatitis C. Unter einer Behandlung mit antiviral wirkenden Substanzen war die Rate des Organversagens bei Patienten mit und ohne HCV-Infektion vergleichbar (3,9 % versus 3,8 %). Das Ein-Jahresüberleben nach der Transplantation erhöhte sich mit Verfügbarkeit der DAA von 89,8 % auf 91,4 %.

DAA-Therapie steigert die Lebensqualität

Selbst ältere DAA wie das Regime Ombitasvir/Paritaprevir/r ± Dasabuvir ± Ribavirin (3D Regime) erzielen nicht nur hohe Heilungsraten, sie bessern auch die Lebensqualität der HCV-Patienten dauerhaft. Der Einfluss der Therapie auf die Lebensqualität von Patienten mit einer chronischen Hepatitis C wurde erstmals in Deutschland anhand der Beobachtungsstudie LIFE-C untersucht. In der von Dr. Peter ­Buggisch, Hamburg, vorgestellten Multicenterstudie erhielten 470 Patienten je nach Genotyp 12 oder 24 Wochen lang das 3D-Regime. Ihre Lebensqualität wurde vor und während der Behandlung, zu Therapieende und nach den Wochen 12, 24 und 48 mittels verschiedener Fragebögen (PRISM, FACIT-F, WPAI) erfasst.

95,5 % der Patienten erreichten eine SVR12 (Sustained Virologic Response). Bereits unter der Therapie kam es zu einer deutlichen Verbesserung von Fatigue und Aktivität insbesondere bei Patienten mit einer Zirrhose und solchen unter Opiat-Substitution. Nach 48 Wochen gaben alle Patienten eine bessere Lebensqualität in den untersuchten Aspekten an. Am wenigsten Einfluss auf die Lebensqualität hatte die 3D-Therapie bei Patienten, die älter als 70 Jahre waren. Dr. Buggisch erklärte das mit bestehenden Komorbiditäten und altersbedingten Einschränkungen.

NAFLD: Kardiovaskuläres Risiko bei Frauen erhöht

Trotz gleicher Risikofaktoren treten kardiovaskuläre Ereignisse bei Frauen seltener oder später auf als bei Männern – den Östrogenen sei Dank. Entwickeln die Damen jedoch eine nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD), holen sie die Männer beim kardiovaskulären Risiko ein. Dies zeigt eine retrospektive Langzeitanalyse über 20 Jahre der Arbeitsgruppe von Dr. Alina Allen, Rochester.

Sie wertete die kardiovaskulären Ereignisse von 3869 Patienten mit und 15 209 ohne NAFLD aus. Während des Follow up traten 1375 kardiovaskuläre Ereignisse und 1551 Todesfälle auf. Ohne NAFLD hatten Frauen erwartungsgemäß weniger Angina pectoris, Herzinfarkte, Herzversagen und Vorhofflimmern als Männer. Mit NAFLD war über alle Altersgruppen hinweg die Inzidenz der kardiovaskulären Ereignisse zwischen beiden Geschlechtern vergleichbar.

Männer und Frauen mit Fettleber hatten zudem mehr Risikofaktoren für atherosklerotische Gefäßkomplikationen als Studienteilnehmer mit gesunder Leber. Eine Leberverfettung sollte auch bei Frauen ernst genommen werden, forderte Dr. Allen.

Neuer Fibrosemarker entdeckt

Mit Hochdruck wird nach nicht-invasiven Biomarkern gesucht, mit denen eine fortgeschrittene Fibrose bei nicht-alkoholischer Fettlebererkrankung festgestellt werden kann. Für eine europäische Arbeitsgruppe um Prof. Marie Boyle, Newcastle, ist ein Biomarker, der den Kollagenumbau misst, ein vielversprechender Kandidat. Die Forscher untersuchten bei 433 Patienten, ob Pro-C3, ein direkter Marker der Fibrogenese, in der klinischen Praxis eine fortgeschrittene NAFLD-Fibrose Grad ≥ 3 sicher diagnostizieren kann.

Die Pro-C3-Konzentration im Plasma stieg abhängig vom Stadium der Fibrose an und korrelierte sowohl mit dem NAFLD-Aktivitätsscore als auch mit dem Fibrosestadium. Die Arbeitsgruppe validierte auf Basis der Ergebnisse das diagnostische Modell „FIB-C3“, das neben Pro-C3 das Alter, den Body Mass Index, Diabetes Mellitus Typ 2 und Thrombozytenzahl umfasst. Mit FIB-C3 konnte in etwa 80 % der Fälle eine fortgeschrittene Fibrose zuverlässig ausgeschlossen werden.

PSC: MRCP als Progressions-Prädiktor

Die Magnetresonanz-Cholangio-pankreatikographie (MRCP) ist die Methode der Wahl, um eine primär sklerosierende Cholangitis (PSC) nachzuweisen. Dr. Andrew Muir, Boston, und seine Kollegen wollten wissen, ob sich der mit MRCP gemessene Schweregrad der Gallenerkrankung auch für die Vorhersage der Krankheitsprogression eignet.

Bei 234 PSC-Patienten wurde zu Beginn einer placebokontrollierten Phase-IIb-Studie eine MRCP durchgeführt, welche von zwei Radiologen im Konsens bewertet wurde. Die Patienten waren im Median 45 Jahre alt. 48 % von ihnen litten zusätzlich unter einer ulzerativen Colitis, bei 40 % lag eine Bridging-Fibrose vor und bei 11 % eine Zirrhose. Die Patienten erhielten randomisiert den experimentellen monoklonalen Antikörper Simtuzumab s.c. alle zwei Wochen in der Dosierung 75 mg oder 125 mg oder Placebo.

Im Verlauf von 96 Wochen traten bei 47 Kranken (20 %) PSC-assoziierte klinische Ereignisse wie aszendierende Cholangitis, Cholangiokarzinom, Varizenblutung oder Enzephalopathie auf. In der multivariaten Analyse korrelierten die MRCP-Zeichen für hepatischen Umbau, portale Hypertension und vergrößerte perihepatische Lymphknoten mit dem Auftreten der PSC-assoziierten Ereignisse.

PBC: Seladelpar niedriger dosieren

Eine Proof-of-Concept-Studie mit dem selektiven Peroxisom- Proliferator-aktivierten Rezeptor-delta-Agonist Seladelpar in der Behandlung von Patienten mit primär biliärer Cholangitis (PBC) wurde gestoppt, da die Dosen von 50 mg und 100 mg mit vorübergehenden Erhöhungen der Leberwerte einhergingen. Nun stellte Prof. Gideon Hirschfield, Birmingham, die Interimsanalyse einer Phase-II-Studie vor, in der nur ein Zehntel der o.g. Dosen verwendet wurde.

In der offenen Studie erhielten jeweils zwölf PBC-Patienten zwölf Wochen lang 5 mg oder 10 mg Seladelpar. Danach konnten sie für weitere 18 Wochen die Dosis bis auf 25 mg erhöhen bzw. auf 5 g reduzieren oder die bisherige Dosis beibehalten. Zwölf weitere Patienten begannen zudem eine Therapie mit 25 mg.

Bei 45 % der Patienten aus der 5-mg-Gruppe und 82 % derjenigen aus der 10-mg-Gruppe sank die alkalische Phosphatase (AP) auf einen Wet von maximal dem 1,67-Fachen des oberen Normwerts. Eine normale AP erreichten 18 % bzw. 45 % der Patienten. Außerdem zeigten sich nach zwölf Wochen in beiden Gruppen eine Verbesserung der Cholestase (Abfall GGT und Bilirubin), eine Abnahme der Transaminasen, des LDL-Cholesterins und des Entzündungsparameters hs-CRP. Das PBC-Symptom Pruritus verschlechterte sich nicht unter der Therapie.

Ammoniak-Fänger gegen hepatische Enzephalopathie

Das Abfangen von Ammoniak ist laut Dr. Stanley Bukofzer, Chapel Hill, einer der wichtigsten kurativen Ansätze bei der hepatischen Enzephalopathie. Er diskutierte die doppelblinde, placebokontrollierte STOP-HE-Studie, in die 231 hospitalisierte Zirrhosepatienten mit hepatischer Enzephalopathie eingeschlossen waren.

Untersucht wurde die Wirksamkeit des Ammoniak-Fängers Ornithin-Phenylacetat OCR-002. Die Patienten erhielten eine Standardtherapie und fünf Tage lang je nach Ausmaß des Leberversagens intravenös 10, 15 oder 20 g/d OCR-002 oder Placebo.

Im Vergleich zu Placebo trat unter OCR-002 eine deutlich raschere und stärkere Reduktion des Ammoniakspiegels auf, die mit einer schnelleren Besserung des klinischen Befundes einherging. Patienten, die OCR-002 erhielten, konnten 1,5 Tage früher auf die normale Station verlegt werden. Ebenso verbesserte sich der MELD-Score von 18 auf 16, während er sich unter Placebo von 19 auf 21 verschlechterte. In der Verumgruppe starben elf Patienten, in der Placebo-Gruppe 15. Eine Phase-III-Studie soll demnächst starten.

Thrombopoietin-Agonist spart Transfusionen

Patienten mit einer Thrombopenie aufgrund einer chronischen Lebererkrankung benötigen vor einem elektiven Eingriff häufig Thrombozyten-Transfusionen. Eine gute und sichere Alternative könnte der orale Thrombopoietin-Agonist Avathrombopaq (AVA) sein: Nähmen die Patienten die Substanz fünf Tage lang vor dem Eingriff ein, benötigen sie weniger Thrombozyten-Transfusionen und blutungsstillende Notfallmaßnahmen, sagte Dr. Norah Terrault, San Francisco.

In den beiden randomisierten und placebokontrollierten Phase-III-Studien ADAPT 1 und ADAPT 2 wurden jeweils zwei Kohorten stratifiziert: Die erste hatte eine Thrombozytenzahl < 40 000/l, die zweite von 40-50 000/l. Insgesamt 60 % der elektiven Eingriffe (z.B. Parazentese, Pleurapunktion, Gastroskopie) gingen mit einem niedrigen Blutungsrisiko einher. Bei den anderen bestand ein mittleres Risiko (z.B. Leberbiopsie) oder hohes Risiko (z.B. Zahnextraktion, Laparoskopie, transjugulärer intrahepatischer Shunt).

Patienten der Kohorte 1 erhielten einmal täglich 60 mg AVA, die der Kohorte 2 bekamen 40 mg oder Placebo. 68 % bzw. 88 % der Patienten erreichten nach den fünf Tagen eine Thrombozytenzahl > 50 000 und benötigten keine Transfusionen oder blutungsstillenden Anwendungen (vs Placebo 29 % bzw. 35 %).

Quelle: Jahrestagung der American Association for the Study of the Liver