KRASG12C-Hemmung und EGFR-Hemmung notwendig

In der Phase 1b der KRYSTAL-­1-Studie war der KRAS^G12C-Inhibitor Adagrasib 600 mg zweimal täglich mit dem EGFR-Antikörper Cetuximab kombiniert (n = 32) und in der Phase 2 als Monotherapie eingesetzt worden (n = 44). Die Cetuximab-Dosis betrug entweder 400 mg/m² gefolgt von 250 mg/m² wöchentlich oder 500 mg/m² alle zwei Wochen. Die Kohorten waren in beiden Gruppen relativ vergleichbar, erklärte Prof. Dr. ­Samuel J. Klempner­ vom Massachusetts General Cancer Center in Boston.¹ Bei allen Patient:innen musste ein nicht-resektables oder metastasiertes CRC mit KRAS^G12C-Mutation vorliegen, das bereits systemisch behandelt worden war.

Mit der Adagrasib-Monotherapie konnte eine objektive Ansprechrate (ORR) von 19 %, eine Krankheitskontrollrate (DCR) von 86 % und eine mediane Ansprechdauer (DOR) von 4,3 Monaten erreicht werden. Unter der Kombination betrug die ORR 46 %, die DCR 100 % und die mediane DOR 7,6 Monate. Das mediane PFS erreichte im Monotherapiearm 5,6 Monate, in der Gruppe mit dualer Therapie 6,9 Monate. Das OS zeigte dagegen keinen Vorteil der Kombination mit 13,4 Monaten vs. 19,8 Monate.

Kombination zeigt bessere Wirksamkeit

Wegen der insgesamt besseren Wirksamkeit der Kombination bei beherrschbarer Toxizität wurde eine Phase-3-Studie mit der Kombination begonnen, berichtete Prof. ­Klempner: In der Studie KRYSTAL­-­10 wird der duale Ansatz bei KRAS^G12C-mutiertem mCRC in der Zweitlinie geprüft. KRYSTAL-1 mit Patient:innen in späten Therapielinien wird erweitert und könnte ebenfalls zulassungsrelevant werden, meinte der Referent.

Auch die CodeBreaK-101-Studie, die Prof. Dr. Yasutoshi Kuboki vom National Cancer Center Hospital East in Kashiwa-shi-Chiba vorstellte, führte bereits zur Initiierung einer Phase-3-Studie.² In der Studie wurde der KRAS^G12C-Inhibitor Sotorasib mit dem EGFR-Antikörper Panatumumab kombiniert. Insgesamt umfasste die Dosisfindungs- und Dosis­expansionskohorte 40 Patient:innen mit KRAS^G12C-mutiertem mCRC und mindestens einer Vorbehandlung wegen der fortgeschrittenen Erkrankung.

Die Prüfdosis für die Dosisexpansion betrug täglich 960 mg Sotorasib per os, Panitumumab wurde in einer Dosis von 6 mg/kgKG i.v. alle zwei Wochen verabreicht. Die Kombination erzielte eine ORR von 30 %, eine DCR von 93  % und eine DOR von 4,4 Monaten. Das mediane PFS lag bei 5,7 Monaten, wobei sich kein relevanter Unterschied zwischen rechts- und linksseitigen Tumoren zeigte, wie Prof. Kuboki­ betonte. Der Median des OS war bei einer medianen Beobachtungsdauer von 8,8 Monaten noch nicht erreicht, die Sechs-Monats-Rate bezifferte 91,5 %.

In der Phase-3-Studie CodeBreaK-300 wird Sotorasib plus Panatumumab mit einer Standardtherapie nach Wohl der jeweiligen Prüfärzt:innen beim vorbehandelten KRAS^G12C-mutierten mCRC ver­glichen, kündigte Prof. Kuboki­ an.

In KRYSTAL-1 wurde bei 16 % der Patient:innen die Studienmedikation wegen behandlungsabhängigen Nebenwirkungen abgebrochen, in CodeBreaK-101 bei keinem. Die Toxizität beim Kombinieren von KRAS^G12C- und EGFR-Hemmung scheine beherrschbar – auch bei stark vorbehandelten Betroffenen, fasste Prof. Dr. ­Elena ­Erez, Vall d’Hebron Institute of Oncology, Barcelona, zusammen. Sie sieht ein Potenzial, die KRAS^G12C-Inhibitoren beim mCRC auch noch in anderen Kombinationen und in früheren Therapielinien zu untersuchen. 

Quellen:
1. Klempner SJ et al. ESMO 2022; Abstract LBA24; DOI: 10.1016/j.annonc.2022.08.020
2. Kuboki Y et al. ESMO 2022; Abstract 315O; DOI: 10.1016/j.annonc.2022.07.453
3. Erez E. ESMO Congress 2022; Invited Discussant LBA24 and 315O